目的根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念對(duì)去氧膽酸的合成工藝進(jìn)行工藝優(yōu)化,以保證產(chǎn)品的安全和質(zhì)量。方法在查閱文獻(xiàn)和參考原研專利基礎(chǔ)上,通過分析每條合成路線優(yōu)缺點(diǎn),從而選定了植物源9-羥基雄烯二酮作為起始物料,對(duì)合成去氧膽酸關(guān)鍵中間體化合物7的制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)研究。針對(duì)每步反應(yīng)產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)和光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì),對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了詳細(xì)的研究篩選,同時(shí)對(duì)每步反應(yīng)后處理及精制工藝進(jìn)行了系統(tǒng)的研究,為制定化合物7的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了理論依據(jù)。結(jié)果在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的思維指導(dǎo)下,以單因素設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)優(yōu)化了反應(yīng)工藝參數(shù),合理地控制了手性異構(gòu)體的含量同時(shí)提高了反應(yīng)收率。以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)出化合物7合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并且通過多批次得到合格的去氧膽酸樣品的實(shí)驗(yàn)證明了對(duì)化合物7質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的合理性和可行性。結(jié)論整個(gè)工藝過程穩(wěn)定、可操作性強(qiáng),完全可以滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求,為合成原料藥去氧膽酸奠定了基礎(chǔ)。 

【文章來源】：國(guó)際藥學(xué)研究雜志. 2020,47(02)北大核心

【文章頁數(shù)】：14 頁

【部分圖文】：

去氧膽酸化學(xué)結(jié)構(gòu)

南京諾瑞特醫(yī)藥有限公司申請(qǐng)的專利在原研的基礎(chǔ)上做出如下改進(jìn)：(1)將17位羰基進(jìn)行縮酮保護(hù)，在3位手性羥基的構(gòu)建時(shí)，避免了17位羰基被還原為羥基的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，同時(shí)也避免了低溫反應(yīng)。(2)將5位的不對(duì)稱加氫調(diào)整為將17位羰基縮酮保護(hù)后進(jìn)行，避免了17位羰基加氫的副產(chǎn)物生成，詳細(xì)合成路線[7]見圖4。圖3 去氧膽酸的原研合成路線[7]

圖2 去氧膽酸的文獻(xiàn)合成路線[6]綜上所述，選擇以南京諾瑞特專利方法合成去氧膽酸及其中間體，同時(shí)為規(guī)避專利和提高檢測(cè)的靈敏度將保護(hù)基換為對(duì)甲基苯甲酰氯，在此背景下本研究設(shè)計(jì)出合成路線4。


本文編號(hào)：3269371