目的根據(jù)質(zhì)量源于設計的理念對去氧膽酸的合成工藝進行工藝優(yōu)化,以保證產(chǎn)品的安全和質(zhì)量。方法在查閱文獻和參考原研專利基礎上,通過分析每條合成路線優(yōu)缺點,從而選定了植物源9-羥基雄烯二酮作為起始物料,對合成去氧膽酸關鍵中間體化合物7的制備工藝進行系統(tǒng)研究。針對每步反應產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)和光學異構(gòu)體雜質(zhì),對關鍵工藝參數(shù)進行了詳細的研究篩選,同時對每步反應后處理及精制工藝進行了系統(tǒng)的研究,為制定化合物7的質(zhì)量標準提供了理論依據(jù)。結(jié)果在質(zhì)量源于設計的思維指導下,以單因素設計實驗為基礎優(yōu)化了反應工藝參數(shù),合理地控制了手性異構(gòu)體的含量同時提高了反應收率。以此為基礎設計出化合物7合理的質(zhì)量標準,并且通過多批次得到合格的去氧膽酸樣品的實驗證明了對化合物7質(zhì)量標準設計的合理性和可行性。結(jié)論整個工藝過程穩(wěn)定、可操作性強,完全可以滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求,為合成原料藥去氧膽酸奠定了基礎。 

【文章來源】：國際藥學研究雜志. 2020,47(02)北大核心

【文章頁數(shù)】：14 頁

【部分圖文】：

去氧膽酸化學結(jié)構(gòu)

南京諾瑞特醫(yī)藥有限公司申請的專利在原研的基礎上做出如下改進：(1)將17位羰基進行縮酮保護，在3位手性羥基的構(gòu)建時，避免了17位羰基被還原為羥基的競爭反應，同時也避免了低溫反應。(2)將5位的不對稱加氫調(diào)整為將17位羰基縮酮保護后進行，避免了17位羰基加氫的副產(chǎn)物生成，詳細合成路線[7]見圖4。圖3 去氧膽酸的原研合成路線[7]

圖2 去氧膽酸的文獻合成路線[6]綜上所述，選擇以南京諾瑞特專利方法合成去氧膽酸及其中間體，同時為規(guī)避專利和提高檢測的靈敏度將保護基換為對甲基苯甲酰氯，在此背景下本研究設計出合成路線4。


本文編號：3269371