高尿酸血癥（hyperuricemia）的形成是由于體內(nèi)血尿酸（sUA）水平過高而產(chǎn)生單鈉尿酸鹽晶體（MSU）沉積于組織或關(guān)節(jié),而sUA水平過高一般是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起。在人體的嘌呤代謝過程中,黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreductase,XOR）作為嘌呤代謝的關(guān)鍵酶催化次黃嘌呤和黃嘌呤產(chǎn)生尿酸,因此,抑制黃嘌呤氧化還原酶可以有效地降低血尿酸水平,從而達(dá)到預(yù)防和治療高尿酸血癥的目的。目前,臨床上可用的XOR抑制劑主要有兩類:嘌呤類和非嘌呤類的XOR抑制劑。嘌呤類XOR抑制劑有別嘌醇及其代謝產(chǎn)物奧西嘌醇,但是這類抑制劑在患者使用過程中產(chǎn)生了許多不良反應(yīng),諸如腸胃不適、過敏反應(yīng)、腎衰竭及超敏反應(yīng)等。非嘌呤類XOR抑制劑以非布索坦及托匹司他為代表,這類抑制劑降尿酸活性優(yōu)于別嘌醇,且無別嘌醇類的嚴(yán)重不良反應(yīng),但仍存在降尿酸效果不夠理想,部分患者用藥響應(yīng)性差的問題,因此,XOR抑制劑還需要進(jìn)一步優(yōu)化與改善。本論文基于我們前期的研究結(jié)果,繼續(xù)以非布索坦為先導(dǎo)化合物,開展me-too優(yōu)化研究:1)設(shè)計(jì)并合成獲得A、B、C和D四類共24個新的化合物（scifinder檢索）,... 

【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：114 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制圖

XOR的結(jié)構(gòu)

圖 1-5 XOR 結(jié)構(gòu)域及作用機(jī)制XOR 參與體內(nèi)嘌呤堿的代謝，在 XOR 的氧化酶區(qū)內(nèi)的鉬蝶呤是催化中心，也是酶活性的關(guān)鍵，催化中心的 Mo-OH 可以提供活性氧原子來催化底物發(fā)生羥基化反即先催化次黃嘌呤生成黃嘌呤，再進(jìn)一步氧化黃嘌呤生成尿酸，在此之間，Mo6+原為 Mo4+，由氧化態(tài) XOR 轉(zhuǎn)變的還原態(tài) XOR 結(jié)合底物，釋放出產(chǎn)物黃嘌呤或尿又轉(zhuǎn)化為氧化態(tài)的 XOR。與此同時(shí)，電子被傳遞到 N 端域的還原酶區(qū)將氧分子還生成 H2O2和 O2或?qū)?NAD+還原為 NADH。在此過程中，XO 僅以 O2為電子接受而 XDH具有 NAD+結(jié)合位點(diǎn)可以成為電子接受體[17-21]。XOR 除了參與嘌呤代謝，還參與小腸吸收鐵離子和肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的過程。研究表明腸吸收的 Fe2+在粘膜細(xì)胞中被 XOR 氧化成 Fe3+，因此 XOR 也可以介導(dǎo)細(xì)胞間鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)[22-23]。.2 XOR 抑制劑

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]A Systematic Review of Uric Acid Transporter 1（URAT1） Inhibitors for the Treatment of Hyperuricemia and Gout and an Insight into the Structure-activity Relationship（SAR）[J]. 蔡文卿,劉巍,劉長鷹,王建武,趙桂龍.  結(jié)構(gòu)化學(xué). 2017(06)
[2]吡啶-4-丙酸類尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1）抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究[J]. 辛?xí)?劉鈺強(qiáng),李川,商倩,周植星,謝亞非,湯立達(dá),劉長鷹,徐為人,趙桂龍.  中國藥物化學(xué)雜志. 2016(06)
[3]痛風(fēng)治療藥物新進(jìn)展[J]. 劉磊,呂小希,于一云,宣丹旦,鄭舒聰,朱小霞,張炯,鄒和建,薛愉.  內(nèi)科理論與實(shí)踐. 2016(06)
[4]促進(jìn)尿酸分解藥物的療效與安全性評價(jià)[J]. 李鑫德,李長貴.  藥品評價(jià). 2015(07)
[5]芒果苷促進(jìn)高尿酸血癥小鼠尿酸排泄和腎功能改善以及調(diào)節(jié)相關(guān)腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用[J]. 胡慶華,張憲,王鈺,孔令東.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2010(10)
[6]降尿酸藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 趙瑩,張啟虹,馮明聲,姚其正.  藥學(xué)進(jìn)展. 2009(02)
[7]黃嘌呤氧化還原酶的結(jié)構(gòu)、功能和作用[J]. 李麗書,陳獻(xiàn)華,邵葉波,劉璇,徐平.  細(xì)胞生物學(xué)雜志. 2004(04)
[8]小鼠高尿酸血癥模型的研究[J]. 陳光亮,孫秀霞,王欽茂,張雪梅,劉朋輝.  中國藥理學(xué)通報(bào). 2001(03)



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