RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡中起重要作用,大約有三分之一的惡性腫瘤有這個(gè)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異常。其中RAS/RAF基因突變?cè)趷盒阅[瘤中占比很大,它們與侵襲性臨床行為和不良預(yù)后有關(guān)。因此,我們通過對(duì)MEK激酶的X-ray晶型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分析,以具有結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)的已知的MEK抑制劑AZD6244為先導(dǎo)化合物,旨在提高其活性,并克服現(xiàn)有MEK抑制劑存在的缺點(diǎn),開發(fā)了一種新型的苯并惡唑類化合物KZ-001,是一種高效、高選擇性的MEK1/2抑制劑。在體外研究中,采用Z’-LYTE激酶試劑盒檢測(cè)方法,在ATP濃度為45μM時(shí),KZ-001和AZD6244對(duì)MEK1激酶的抑制活性IC50值分別為7.40±1.96 nM和199.73 ± 38.25 nM。這兩個(gè)化合物抑制MEK2激酶活性的IC50值分別為64 nM和742 nM。KZ-001的MEK1和MEK2激酶抑制活性分別比AZD6244高出近27倍和11.6倍。在14種具有代表性的激酶選擇性試驗(yàn)中,結(jié)果顯示在化合物KZ-001濃度為10 μM時(shí),除MEK1/2外,KZ-001對(duì)其他12種蛋白激酶均無抑制作用,表明KZ-00... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：138 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

主要MEK抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

ｒｔ，４ｈ；（Ｊ）ＨＣｌ。??化合物ＫＺ－００１?（４－氟－５－?（（２－氟－４－碘苯基）氨基）－Ｎ－?（２－羥基乙氧基）苯并［ｄ］??惡唑－６－甲酰胺）的合成路線如圖３。按照上圖概述的方法合成所需的４－氟－５－?（（２－氟??－４－確苯基）氨基）－Ｎ－?（２－輕基乙氧基）苯并［ｄ］惡唑－６－甲酰胺。簡(jiǎn)而言之，首先將??商業(yè)化市售的２，３，４－三氟苯酚轉(zhuǎn)化為２。用二異丙基氨化鋰（ＬＤＡ）進(jìn)行金屬化，加??入到干冰中，然后用ＨＣ１水溶液猝滅反應(yīng)，得到３。使用六甲基二硅烷基鋰（ＬＨＭＤＳ）??作為堿，用２－氟苯胺處理３，在低溫下經(jīng)歷ＳＮＡｒ取代反應(yīng)，得到化合物４。隨后??與芐基溴反應(yīng)得到５。與疊氮化鈉的疊氮化物反應(yīng)得到６，然后通過Ｐｄ／Ｃ的催化進(jìn)??２５??

?為了探討ＫＺ－００１對(duì)ＭＥＫ１和ＭＥＫ２激酶活性的抑制作用，采用了無細(xì)胞的激??酶法檢測(cè)。結(jié)果顯示（見圖４），利用Ｚ’ｉＹＴＥ激酶試劑盒檢測(cè)方法，在ＡＴＰ濃度??為４５?ｍＭ時(shí)，ＫＺ－００１和ＡＺＤ６２４４對(duì)ＭＥＫｒ激酶的抑制活性ＩＣ５Ｄ值分別為７．４０±?１．９６??ｎＭ和１９９．７３?±?３８．２５?ｎＭ。這兩個(gè)化合物抑制ＭＥＫ２激酶活性的ＩＣ５〇值分別為６４?ｎＭ??和７４２?ｎＭ�？偟膩碚f，ＫＺ－００１是一個(gè)ＭＥＫ１／２抑制劑，其抑制活性比ＡＺＤ６２４４??高出近似２７倍。??２９??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]小分子輻射防護(hù)藥物的研究進(jìn)展[J]. 張倩如,李海濤,田紅旗.  國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志. 2016 (05)



本文編號(hào)：3265878