天然生物毒素蜂毒肽（Melittin,MLT）為蜂毒的主要成分,是一種由26個氨基酸組成的兩親性多肽,具有廣泛的藥理作用,如抗炎、抗菌、抗病毒、抗輻射、抗腫瘤等。蜂毒肽在抗腫瘤方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢,它可以直接攻擊腫瘤細(xì)胞,通過裂解腫瘤細(xì)胞膜來增加細(xì)胞膜的間隙,破壞磷脂膜的完整性,使得細(xì)胞內(nèi)容物外溢,引起細(xì)胞死亡。同時,研究表明蜂毒肽經(jīng)過胞內(nèi)遞送后還可通過類似的方式作用于胞內(nèi)細(xì)胞器,誘導(dǎo)生化變化或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),它對腫瘤細(xì)胞的多種功能均可產(chǎn)生影響,包括抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制轉(zhuǎn)移和血管生成及阻滯細(xì)胞周期等,為未來的腫瘤治療提供了廣闊的前景。然而,蜂毒肽強(qiáng)烈的溶血性和非特異性細(xì)胞毒性,以及易變性、體內(nèi)降解快、半衰期短等問題均嚴(yán)重阻礙了其臨床應(yīng)用。因此,如何做到減毒增效,將蜂毒肽有效遞送至腫瘤組織,并降低其對正常組織細(xì)胞的毒性,對于其臨床應(yīng)用具有重要意義。納米載藥體系能夠有效發(fā)揮材料對藥物的保護(hù)作用,協(xié)助藥物跨越黏膜屏障,通過高通透性和滯留（Enhanced permeability and retention,EPR）效應(yīng)增強(qiáng)藥物在靶點(diǎn)部位的累積,改變藥物在體內(nèi)的分布,減少系統(tǒng)性毒性,目前已成為現(xiàn)... 

【文章來源】：軍事科學(xué)院北京市

【文章頁數(shù)】：115 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

蜂毒肽的分子結(jié)構(gòu)

軍事科學(xué)院博士學(xué)位論文構(gòu)是一種由疏水相互作用結(jié)合在一起的四聚體，這種殘基的蜂毒肽保持水溶性非常重要。每個蜂毒肽單酸打斷的螺旋，稱為扭結(jié)桿，這兩個螺旋的相對方向義。蜂毒肽的構(gòu)象取決于其所處環(huán)境的 pH 值和離子有一系列不同的構(gòu)象，包括無規(guī)則卷曲、α-螺旋和溶液中、低離子和低肽濃度下是非結(jié)構(gòu)化的，以無規(guī)高的 pH 值、鹽和肽濃度下，可誘導(dǎo)形成 α-螺旋四聚體分子層時，蜂毒肽通常以四聚體形式發(fā)揮活性，并以形式由兩個螺旋區(qū)域（殘基 2-11 和 13-23）組成，并 末端區(qū)域分開[30, 31]。

A：蜂毒肽和膜雙層 B：孔形成 C：膜裂解圖 3 蜂毒肽的裂解機(jī)制示意圖Fig. 3 Schematic drawing of lytic mechanism for melitt蜂毒肽對細(xì)胞膜破壞的打孔機(jī)制有很多種解釋型（barrel-stave model）和環(huán)形孔模型（toroida為蜂毒肽是通過直接機(jī)械楔入的方式進(jìn)入脂質(zhì)形成一個相當(dāng)堅硬的圓柱形桶體，桶形壁孔使用因此脂質(zhì)雙層幾乎不受擾動[36]。在該模型中，結(jié)合，接著發(fā)生齊聚反應(yīng)，形成孔洞，當(dāng)它們插性二級結(jié)構(gòu)，其中疏水區(qū)域與膜脂質(zhì)相互作用們可以是 α-螺旋或 β-折疊結(jié)構(gòu)，但最小長度應(yīng)該認(rèn)為蜂毒肽會通過其自身的螺旋結(jié)構(gòu)促使孔道模型中，多肽能破壞細(xì)胞膜極性和非極性部分時，它們形成束并誘導(dǎo)脂質(zhì)單層彎曲，由于一些，因此環(huán)狀孔周圍的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)也受到強(qiáng)烈影響

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Melittin induces human gastric cancer cell apoptosis via activation of mitochondrial pathway[J]. Gui-Mei Kong,Wen-Hua Tao,Ya-Li Diao,Peng-Hua Fang,Ji-Jun Wang,Ping Bo,Feng Qian.  World Journal of Gastroenterology. 2016(11)



本文編號：3264307