抗CD47治療性抗體候選分子成藥性評價(jià)
發(fā)布時(shí)間：2021-07-03 13:26
CD47靶向治療已成為腫瘤免疫療法的一大熱點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)的CD47與吞噬細(xì)胞表面的SIRPα相互作用,逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,抗CD47抗體通過阻斷CD47與SIRPα的相互作用能有效促進(jìn)吞噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬殺傷,并且增強(qiáng)APC對腫瘤抗原提呈作用,從而激活T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。目前國內(nèi)外針對抗CD47抗體的研究尚屬早期階段,并無上市產(chǎn)品,但在臨床研究進(jìn)展最快的品種人源化抗體分子Hu5F9-G4的引領(lǐng)下,CD47靶點(diǎn)的研究格局快速擴(kuò)張。同時(shí),CD47靶向治療仍面臨幾點(diǎn)需要重點(diǎn)關(guān)注的的問題,一是藥物在安全性和有效性上良好的平衡;二是靶向CD47藥物更全面的抗腫瘤機(jī)制研究;三是挖掘CD47靶向治療與其他腫瘤治療方法的聯(lián)用潛力,為臨床應(yīng)用提供更多的可能性。因此,開發(fā)具有成藥潛力的安全有效的抗CD47治療性抗體,不僅可以為腫瘤免疫治療提供新的藥物選擇,并且根據(jù)對其全面的特性分析、藥效學(xué)評價(jià)、藥理學(xué)機(jī)制研究、聯(lián)合用藥的探究和成藥性評估中獲得的研究成果,更能為腫瘤免疫療法在臨床上獲得更好的治療效果提供理論和應(yīng)用基礎(chǔ)。本研究對一個(gè)篩選自全合成大容量噬菌體人抗體庫,并經(jīng)過親和力成熟改造后...
【文章來源】：軍事科學(xué)院北京市
【文章頁數(shù)】：112 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
腫瘤免疫逃逸機(jī)制[1]
圖 2 腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的工作模型[10]首先，腫瘤疫苗分為治療性疫苗和預(yù)防性疫苗。正如前面所說，腫瘤細(xì)胞通過逃逸機(jī)制躲避免疫監(jiān)視，設(shè)計(jì)針對腫瘤抗原的疫苗可以幫助免疫系統(tǒng)識別腫瘤細(xì)胞，從而起到治療和預(yù)防腫瘤的作用。早在 20 世紀(jì) 80 年代已經(jīng)有了研究針對腫瘤細(xì)胞或腫物裂解液的疫苗研究[12]，并且有了乙肝疫苗預(yù)防肝癌的概念[13]。同時(shí)這個(gè)時(shí)代，發(fā)現(xiàn)了并分離了腫瘤特異性 T 淋巴細(xì)胞[14]，并確定了 IL-2 促進(jìn) T 細(xì)胞增殖的作用[15]，這都為腫瘤疫苗的進(jìn)一步成熟奠定了理論基礎(chǔ)。90 年代隨著研究的進(jìn)一步深入，與固有免疫應(yīng)答密切相關(guān)的 Toll 樣受體被發(fā)現(xiàn)[16]，并且在有了腫瘤疫苗最早臨床研究[17, 18]。接著在 2006 年和 2009 年，美國 FDA 獲批 Merk 公司的人乳頭瘤病毒疫苗 Gardasil 和 GSK 公司的 Cervarix 疫苗作為宮頸癌預(yù)防疫苗[19]，標(biāo)志著腫瘤疫苗里程碑式進(jìn)展。2010 年，Sipuleucel-T 作為第一個(gè)由美國 FDA批準(zhǔn)的治療性疫苗用于前列腺癌的治療[20]。目前很多研究圍繞腫瘤疫苗與免疫檢查點(diǎn)藥物或針對腫瘤微環(huán)境的藥物聯(lián)用開展，以期獲得更好的治療效果。必須注意的是，腫瘤疫苗在臨床上的療效和應(yīng)用范圍由于免疫抑制性微環(huán)境和個(gè)體醫(yī)療
raph Pad 軟件中的 Dose-Response 模式進(jìn)行曲線擬合和數(shù)據(jù)和阻斷活性的檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行抗體濃度-OD 值/平均熒光強(qiáng)度，根據(jù)擬合 R2>0.95 的數(shù)據(jù)，計(jì)算 EC50值或 IC50值。中，根據(jù)平行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對成對數(shù)據(jù)進(jìn)行 t-test 檢驗(yàn)，計(jì)算說明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。1.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析core3000 測定 AMMS4-G4 和 Hu5F9-G4 與重組人 CD474-G4 能以高親和力與重組的人 CD47 蛋白（rhCD47）結(jié)合（SRP）測定結(jié)果顯示（圖 1.1、1.2，表 1.4），AMMS4-G力為 1.19×109M，Hu5F9-G4 與 rhCD47 結(jié)合的親和力為 AMMS4-G4 的親和力（Affinity）弱于對照抗體 Hu5F9-G結(jié)合速率常數(shù)，二者的解離速率相當(dāng)。
【參考文獻(xiàn)】：
碩士論文
[1]抗OX40單抗研制及抗CD47單抗聯(lián)合用藥探究[D]. 侯小娟.中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 2017
本文編號：3262668
【文章來源】：軍事科學(xué)院北京市
【文章頁數(shù)】：112 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
腫瘤免疫逃逸機(jī)制[1]
圖 2 腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的工作模型[10]首先，腫瘤疫苗分為治療性疫苗和預(yù)防性疫苗。正如前面所說，腫瘤細(xì)胞通過逃逸機(jī)制躲避免疫監(jiān)視，設(shè)計(jì)針對腫瘤抗原的疫苗可以幫助免疫系統(tǒng)識別腫瘤細(xì)胞，從而起到治療和預(yù)防腫瘤的作用。早在 20 世紀(jì) 80 年代已經(jīng)有了研究針對腫瘤細(xì)胞或腫物裂解液的疫苗研究[12]，并且有了乙肝疫苗預(yù)防肝癌的概念[13]。同時(shí)這個(gè)時(shí)代，發(fā)現(xiàn)了并分離了腫瘤特異性 T 淋巴細(xì)胞[14]，并確定了 IL-2 促進(jìn) T 細(xì)胞增殖的作用[15]，這都為腫瘤疫苗的進(jìn)一步成熟奠定了理論基礎(chǔ)。90 年代隨著研究的進(jìn)一步深入，與固有免疫應(yīng)答密切相關(guān)的 Toll 樣受體被發(fā)現(xiàn)[16]，并且在有了腫瘤疫苗最早臨床研究[17, 18]。接著在 2006 年和 2009 年，美國 FDA 獲批 Merk 公司的人乳頭瘤病毒疫苗 Gardasil 和 GSK 公司的 Cervarix 疫苗作為宮頸癌預(yù)防疫苗[19]，標(biāo)志著腫瘤疫苗里程碑式進(jìn)展。2010 年，Sipuleucel-T 作為第一個(gè)由美國 FDA批準(zhǔn)的治療性疫苗用于前列腺癌的治療[20]。目前很多研究圍繞腫瘤疫苗與免疫檢查點(diǎn)藥物或針對腫瘤微環(huán)境的藥物聯(lián)用開展，以期獲得更好的治療效果。必須注意的是，腫瘤疫苗在臨床上的療效和應(yīng)用范圍由于免疫抑制性微環(huán)境和個(gè)體醫(yī)療
raph Pad 軟件中的 Dose-Response 模式進(jìn)行曲線擬合和數(shù)據(jù)和阻斷活性的檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行抗體濃度-OD 值/平均熒光強(qiáng)度，根據(jù)擬合 R2>0.95 的數(shù)據(jù)，計(jì)算 EC50值或 IC50值。中，根據(jù)平行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對成對數(shù)據(jù)進(jìn)行 t-test 檢驗(yàn)，計(jì)算說明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。1.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析core3000 測定 AMMS4-G4 和 Hu5F9-G4 與重組人 CD474-G4 能以高親和力與重組的人 CD47 蛋白（rhCD47）結(jié)合（SRP）測定結(jié)果顯示（圖 1.1、1.2，表 1.4），AMMS4-G力為 1.19×109M，Hu5F9-G4 與 rhCD47 結(jié)合的親和力為 AMMS4-G4 的親和力（Affinity）弱于對照抗體 Hu5F9-G結(jié)合速率常數(shù)，二者的解離速率相當(dāng)。
【參考文獻(xiàn)】：
碩士論文
[1]抗OX40單抗研制及抗CD47單抗聯(lián)合用藥探究[D]. 侯小娟.中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 2017
本文編號：3262668
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