目的應用人胎盤體外循環(huán)灌注模型,進行格列本脲治療妊娠期糖尿病的安全性研究。方法選用自然分娩或剖宮產(chǎn)剛娩出的健康、完整、足月人胎盤36例,以安替比林為參照物,體外模擬子宮環(huán)境,建立同一個胎盤小葉母體面和子體面的雙向閉合循環(huán)。每例胎盤體外循環(huán)灌注時間3 h,期間從母體池和子體池取樣,應用UFLC-MS/MS測定格列本脲濃度。在循環(huán)過程中,通過檢測灌流液pH值、pO₂、hCG、葡萄糖消耗量、乳酸生成量、子體池損耗和安替比林的透過率來評估胎盤活性。結(jié)果 3 h循環(huán)灌注后,格列本脲的胎盤透過率為（1.64±0.85）%（n=36）,清除指數(shù)為（0.05±0.03）（n=36）。結(jié)論格列苯脲的胎盤透過率極低。對于妊娠期糖尿病患者,尤其是無法或拒絕胰島素治療的妊娠期糖尿病患者,格列本脲或可成為一種供選擇的治療藥物。 

【文章來源】：中國藥學雜志. 2020,55(18)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：5 頁

【圖文】：

人類胎盤體外循環(huán)灌注模型示意圖

胎盤是外界物質(zhì)進入胎兒體內(nèi)的必經(jīng)之路，胎兒生長發(fā)育過程中的一切物質(zhì)交換都是通過胎盤完成的。進行藥物的胎盤透過性研究是評價妊娠期用藥安全性的重要依據(jù)。人胎盤體外循環(huán)灌注模型是目前唯一一種用于研究物質(zhì)在完整的人胎盤組織中轉(zhuǎn)運的試驗模型，與其他實驗方法相比，該模型能夠更可靠地預測胎兒的藥物暴露[8]。Elliott等[16-17]應用該相似模型，分別完成了3例和10例格列本脲的體外胎盤透過性研究，結(jié)果表明，格列本脲基本不透過人胎盤屏障，相較于其他二代磺脲類降糖藥，格列本脲具有更低的胎兒暴露量。Kraemer等[18]的研究表明，格列本脲極少透過胎盤，且存在較顯著的子體側(cè)向母體側(cè)的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運現(xiàn)象(n=5)。但上述研究所使用的胎盤灌流液均未添加白蛋白，可能并不能真實地模擬體內(nèi)環(huán)境，且研究例數(shù)較少。除此之外，種屬差異同樣是不容忽視的影響因素，因此，對中國人群進行相關(guān)研究尤為重要。本試驗使用更接近于體內(nèi)環(huán)境的實驗條件進行了36例格列本脲的胎盤透過性研究，以較大的樣本量評估格列本脲經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運情況，明確了格列本脲在中國人群中同樣具有極低的胎盤透過率。藥物的胎盤透過率與相對分子質(zhì)量、p Ka、脂溶性、胎盤血流、蛋白結(jié)合率及消除半衰期等因素有關(guān)。格列本脲是一種親脂性的小分子藥物(Log P=4.8,Mw=494)，具有較高的血漿蛋白結(jié)合率(99.8%)，終末消除半衰期(t1/2β)約10 h[19]。較高的血漿蛋白結(jié)合率及較短的消除半衰期可能是導致其胎盤透過率極低的主要原因之一[20]。此外，ABC轉(zhuǎn)運體(三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體)家族的外排蛋白，如P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥蛋白(MRP)及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)等在胎盤合胞體滋養(yǎng)層上的高表達狀態(tài)被認為是阻斷胎兒接觸外源性物質(zhì)通路的重要因素，而格列本脲已被證明是這類ABC外排蛋白的底物[21-22]。因此，胎盤ABC外排轉(zhuǎn)運蛋白可能在限制格列本脲透過胎盤而減少胎兒暴露量中發(fā)揮重要作用，對此我們將會開展后續(xù)研究。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]UFLC-MS/MS法測定胎盤灌流液中格列本脲濃度[J]. 張峻,黃樺,閆晨,姚勤,鄭巧玲,王晶晶.  藥物分析雜志. 2014(01)
[2]人類胎盤體外循環(huán)灌注模型的建立[J]. 黃樺,張峻,馬潤玫,閆晨,鄭巧玲,姚勤.  中國藥理學與毒理學雜志. 2013(06)
[3]超快速液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定胎盤灌流液中的安替比林[J]. 黃樺,姚勤,閆晨,鄭巧玲,王晶晶,張峻.  中國藥學雜志. 2013(15)



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