目的應(yīng)用人胎盤體外循環(huán)灌注模型,進(jìn)行格列本脲治療妊娠期糖尿病的安全性研究。方法選用自然分娩或剖宮產(chǎn)剛娩出的健康、完整、足月人胎盤36例,以安替比林為參照物,體外模擬子宮環(huán)境,建立同一個(gè)胎盤小葉母體面和子體面的雙向閉合循環(huán)。每例胎盤體外循環(huán)灌注時(shí)間3 h,期間從母體池和子體池取樣,應(yīng)用UFLC-MS/MS測(cè)定格列本脲濃度。在循環(huán)過(guò)程中,通過(guò)檢測(cè)灌流液pH值、pO₂、hCG、葡萄糖消耗量、乳酸生成量、子體池?fù)p耗和安替比林的透過(guò)率來(lái)評(píng)估胎盤活性。結(jié)果 3 h循環(huán)灌注后,格列本脲的胎盤透過(guò)率為（1.64±0.85）%（n=36）,清除指數(shù)為（0.05±0.03）（n=36）。結(jié)論格列苯脲的胎盤透過(guò)率極低。對(duì)于妊娠期糖尿病患者,尤其是無(wú)法或拒絕胰島素治療的妊娠期糖尿病患者,格列本脲或可成為一種供選擇的治療藥物。 

【文章來(lái)源】：中國(guó)藥學(xué)雜志. 2020,55(18)北大核心CSCD

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【圖文】：

人類胎盤體外循環(huán)灌注模型示意圖

胎盤是外界物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)的必經(jīng)之路，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的一切物質(zhì)交換都是通過(guò)胎盤完成的。進(jìn)行藥物的胎盤透過(guò)性研究是評(píng)價(jià)妊娠期用藥安全性的重要依據(jù)。人胎盤體外循環(huán)灌注模型是目前唯一一種用于研究物質(zhì)在完整的人胎盤組織中轉(zhuǎn)運(yùn)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ停c其他實(shí)驗(yàn)方法相比，該模型能夠更可靠地預(yù)測(cè)胎兒的藥物暴露[8]。Elliott等[16-17]應(yīng)用該相似模型，分別完成了3例和10例格列本脲的體外胎盤透過(guò)性研究，結(jié)果表明，格列本脲基本不透過(guò)人胎盤屏障，相較于其他二代磺脲類降糖藥，格列本脲具有更低的胎兒暴露量。Kraemer等[18]的研究表明，格列本脲極少透過(guò)胎盤，且存在較顯著的子體側(cè)向母體側(cè)的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象(n=5)。但上述研究所使用的胎盤灌流液均未添加白蛋白，可能并不能真實(shí)地模擬體內(nèi)環(huán)境，且研究例數(shù)較少。除此之外，種屬差異同樣是不容忽視的影響因素，因此，對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行相關(guān)研究尤為重要。本試驗(yàn)使用更接近于體內(nèi)環(huán)境的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了36例格列本脲的胎盤透過(guò)性研究，以較大的樣本量評(píng)估格列本脲經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)情況，明確了格列本脲在中國(guó)人群中同樣具有極低的胎盤透過(guò)率。藥物的胎盤透過(guò)率與相對(duì)分子質(zhì)量、p Ka、脂溶性、胎盤血流、蛋白結(jié)合率及消除半衰期等因素有關(guān)。格列本脲是一種親脂性的小分子藥物(Log P=4.8,Mw=494)，具有較高的血漿蛋白結(jié)合率(99.8%)，終末消除半衰期(t1/2β)約10 h[19]。較高的血漿蛋白結(jié)合率及較短的消除半衰期可能是導(dǎo)致其胎盤透過(guò)率極低的主要原因之一[20]。此外，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體(三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體)家族的外排蛋白，如P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥蛋白(MRP)及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)等在胎盤合胞體滋養(yǎng)層上的高表達(dá)狀態(tài)被認(rèn)為是阻斷胎兒接觸外源性物質(zhì)通路的重要因素，而格列本脲已被證明是這類ABC外排蛋白的底物[21-22]。因此，胎盤ABC外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能在限制格列本脲透過(guò)胎盤而減少胎兒暴露量中發(fā)揮重要作用，對(duì)此我們將會(huì)開(kāi)展后續(xù)研究。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]UFLC-MS/MS法測(cè)定胎盤灌流液中格列本脲濃度[J]. 張峻,黃樺,閆晨,姚勤,鄭巧玲,王晶晶.  藥物分析雜志. 2014(01)
[2]人類胎盤體外循環(huán)灌注模型的建立[J]. 黃樺,張峻,馬潤(rùn)玫,閆晨,鄭巧玲,姚勤.  中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志. 2013(06)
[3]超快速液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定胎盤灌流液中的安替比林[J]. 黃樺,姚勤,閆晨,鄭巧玲,王晶晶,張峻.  中國(guó)藥學(xué)雜志. 2013(15)



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