噁唑類化合物可通過非共價相互作用與生物系統(tǒng)中的各種酶及受體結合,顯示出多種多樣的生物活性,其在抗腫瘤領域的相關研究取得了許多優(yōu)秀的成果�，F(xiàn)綜述近年來國內(nèi)外關于噁唑類化合物作為抗腫瘤類潛在藥物的研究進展,并展望了以噁唑為基礎的化合物作為抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)前景。 

【文章來源】：華西藥學雜志. 2020,35(03)CSCD

【文章頁數(shù)】：13 頁

【部分圖文】：

臨床使用的一些噁唑類藥物的結構圖

單取代噁唑類抗腫瘤活性分子的結構

磺胺類化合物15具有抗腫瘤活性[14]。二氫吲哚磺酰胺噁唑16a～16f具有良好的抗增殖活性�；衔�16a、16c、16d對人腫瘤細胞系HCT116、PC3、HepG2、SK-OV-3顯示出明顯的細胞毒性,IC50分別為0.055～0.105、0.039～0.112 mol·L-1,是化合物16b的100倍�；衔�16e、16f對HCT116和SK-OV-3細胞系保持中度活性。然而,與16a相比,其抗HepG2的效力明顯下降。初步構效關系表明:環(huán)丙基、噁唑和吲哚胺部分都是細胞毒性活性所必需的;5位甲基或甲氧基取代能改善活性[15]。血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)被認為是血管生成VEGF信號轉導的關鍵受體,有研究認為其可能會影響人類膠質(zhì)瘤腫瘤干細胞的存在�；衔�17對VEGFR2 TK酶具有與參考藥物索拉非尼和舒尼替尼相當?shù)幕钚��；衔?7可以抑制內(nèi)皮細胞的生長、遷移和成管,選擇性誘導內(nèi)皮細胞的凋亡[16]。采用仿生分子環(huán)化/脫水的方法,構建得到的18a、18b對A549細胞株顯示明顯的細胞毒性,IC50分別為0.75、0.45 μmol·L-1[17]。各種取代苯甲酸和酯中間體合成了化合物19a～c,體外抗腫瘤活性表明:化合物19a、19b對HepG2細胞系顯示好的活性,其IC50分別為16.89、16.65 μmol·L-1。而化合物19c對HeLa細胞系表現(xiàn)出明顯的生長抑制,IC50是56.52 μmol·L-1,表明苯環(huán)2-位取代基的存在對活性是有利的[18]。P-糖蛋白(P-gp)轉運體是多藥耐藥性的主要參與者�；衔�20被認為是P-gp底物,可誘導ATP細胞耗竭并顯示Papp> 2。H、F或OH取代基的存在有利于生物活性,而Br在ATP酶分析中是不利的[19]。通過耦合反應制備得到的化合物21(收率93%)為天然(+)-neopeltolide類似物,其對人肺腺癌A549細胞和人胰腺癌PANC-1細胞的抗增殖活性均較好,IC50分別為2.5、2.6 nmol·L-1。噁唑的側鏈中C19～C20和C26～C27雙鍵以及末端甲基氨基甲酸酯基團對生物活性至關重要[20]。與Largazole硫醇相比,化合物22作為其類似物可綁定到組蛋白脫乙酰酶6(HDAC6),可能與噻唑和噁唑的電子性質(zhì)的差異有關[21]�；衔�23a比其天然前體更緊密地與管蛋白結合,在細胞自由系統(tǒng)和人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)中都能抑制微管蛋白的聚合。此外,23a可顯著破壞HUVECs微管,并導致NCI-H1975異種移植小鼠腫瘤組織壞死。連續(xù)給藥19 d后,其前藥23b能顯著抑制NCI-H1975異種移植瘤生長,且無明顯體重減輕和正常組織損傷。此外,23b還可抑制H22肝細胞癌小鼠的腫瘤生長,與順鉑的聯(lián)合用藥效果強于單獨使用。因此,23a作為抗腫瘤藥物潛在的血管阻斷劑值得進一步研究[22]�；衔�23c具有優(yōu)異的細胞毒性活性,IC50=8.4 nmol·L-1,對長春新堿耐藥KB細胞也有較好的效果,在體內(nèi)對H22腫瘤生長的抑制高達66%�；衔�23c可能是管蛋白聚合的有效抑制劑,并在HT29細胞中誘導G2/M阻滯,能夠與微管蛋白通過氫鍵發(fā)生相互作用[23]。1.3 三取代噁唑類化合物(圖4)

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3229318