鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和麻醉類藥物（如嗎啡、芬太尼、丙泊酚等）是臨床常用藥物,廣泛用于急慢性疼痛治療、輔助誘導(dǎo)麻醉和靜脈復(fù)合麻醉等。該類藥物發(fā)揮效應(yīng)時均不可避免的產(chǎn)生呼吸抑制而成為致死的重要原因。目前用于急救鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和麻醉類藥物所致呼吸抑制的首選治療藥是相應(yīng)靶點的拮抗劑（如納洛酮、氟馬西尼等）。但拮抗時普遍存在給藥方式單一、持續(xù)時間短、劑量不可控、需長時間密切觀察等缺點,更重要的是拮抗劑是靶向治療藥物,在未明確致呼吸抑制藥（毒）物類型時,無法第一時間選擇相應(yīng)拮抗劑進行治療,從而錯過急救時機。呼吸興奮劑（尼可剎米、洛貝林等）是非特異性抗呼吸抑制劑,但該類藥物存在安全范圍窄、作用時間短、不良反應(yīng)多等弊端。因此,研制呼吸抑制的非特異性對癥治療藥物對鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和麻醉類藥物的安全使用,提升臨床急救能力具有重要意義。近幾年眾多文獻報道調(diào)節(jié)AMPA受體可調(diào)控呼吸功能,AMPA受體在延髓呼吸中樞的前包欽格復(fù)合體廣泛分布,對呼吸節(jié)律的形成和呼吸沖動的傳導(dǎo)發(fā)揮著關(guān)鍵作用;且已證實以Ampakine為代表的AMPA受體調(diào)節(jié)劑可以對抗多種藥（毒）物所致的呼吸抑制。AMPA受體調(diào)節(jié)劑潛在的鎮(zhèn)痛效應(yīng),改善學(xué)習(xí)記憶,神經(jīng)保護... 

【文章來源】：軍事科學(xué)院北京市

【文章頁數(shù)】：104 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

LCX001的結(jié)構(gòu)（分子量275）

軍事科學(xué)院博士學(xué)位論文用特點進行考察。LCX001 雖表現(xiàn)出顯著的抗呼吸抑制效應(yīng)，但該化合物同時存在不易吸收，血腦屏障透過率低（LCX001 的 tPSA 為 74.49），水溶性差等問題。非靶向生物分布和低血腦屏障通透性使 LCX001 在實際應(yīng)用時需要較高的劑量才會產(chǎn)生治療效果，但高劑量用藥又可能導(dǎo)致嚴重的副作用或不可預(yù)知的安全危害，阻礙了 LCX001發(fā)展成為新型呼吸抑制對抗藥物。為解決這一問題，本所藥物化學(xué)研究室在LCX001 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入硫胺素類親脂性基團，對 LCX001 進行前藥化改造，合成系列化合物。LCX001 的前藥類化合物理論上可以依賴硫胺素基團，提升親脂性，并通過被動擴散更多的透過血腦屏障進入中樞系統(tǒng)內(nèi)，腦內(nèi)特異性存在的二硫化物還原酶通過水解作用使前藥持續(xù)的釋放 LCX001，最終使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的LCX001 濃度逐漸升高，實現(xiàn) LCX001 的中樞靶向分布和高血腦屏障透過率（圖 2）。所以后續(xù)將使用阿片致呼吸抑制模型，對合成的一系列 LCX001 的前藥化合物進行篩選和抗呼吸抑制藥效學(xué)評價。

改變離子通道的動力學(xué)特性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，內(nèi)源性谷氨酸 AMPA 受體，使離子通道打開，但這種開放狀態(tài)十分短暫（m到受體的失活（通道關(guān)閉）和失敏狀態(tài)（長時間不應(yīng)期）；失活動劑內(nèi)源性谷氨酸解離，可能為下次的再次結(jié)合及通道開放做，受體對谷氨酸的親和力提高，激動位點被占據(jù)，同時通道處。激動劑的濃度以及作用時間決定了離子通道的開放狀態(tài)。生釋放的谷氨酸激活受體并使 90%以上的受體進入失敏狀態(tài)。失限制了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，防止下游神經(jīng)元的過度激活[5統(tǒng)功能受到抑制時，神經(jīng)元興奮性明顯下降，AMPA 調(diào)節(jié)劑可用于受體調(diào)節(jié)位點，減緩?fù)ǖ赖氖Щ詈停ɑ颍┦羲俾拾l(fā)揮作幅值增加，延緩全細胞電流衰減，增強神經(jīng)元興奮性等正向調(diào)了化合物 LCX001 的廣譜抗呼吸抑制的效應(yīng)后，需要考察 LC AMPA 受體引發(fā)全細胞膜電位的作用，明確對離子通道開放程慢等電生理指標的影響，考察化合物是否具有促激動活性及正


本文編號：3222970