鉑類藥物是抗腫瘤藥物的重要組成部分,是臨床上使用最廣泛的金屬藥物。臨床使用的鉑類藥物,如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等,會(huì)產(chǎn)生耐藥性和系統(tǒng)毒性等嚴(yán)重的副作用,限制了他們?cè)谂R床范圍更廣泛的應(yīng)用。作為傳統(tǒng)的化療藥物,順鉑不具有靶向性,因而易在高代謝水平的組織聚集從而造成系統(tǒng)毒性;順鉑共價(jià)結(jié)合DNA造成的損傷,容易被DNA修復(fù)機(jī)制修復(fù),是鉑類藥物耐藥性的重要原因。因此,探尋具有靶向性和新型抗腫瘤機(jī)制的鉑類藥物,將有利于克服鉑類抗腫瘤藥物的副作用,使其在臨床上的應(yīng)用更加廣泛。本論文設(shè)計(jì)了三種具有靶向性的單功能鉑藥,第一部分設(shè)計(jì)黑色素靶向的三聯(lián)吡啶鉑配合物實(shí)現(xiàn)對(duì)黑色素瘤的靶向治療,具有良好的抗遷移效果;第二部分為靶向線粒體的三聯(lián)吡啶鉑配合物破壞細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài),實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞能量代謝的抑制;第三部分為靶向線粒體且具有熒光功能的單功能鉑配合物,探究了鉑類藥物的潛在作用靶點(diǎn),線粒體DNA和蛋白等。本論文的工作初步實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞器、生物大分子的選擇性損傷,提出了新的鉑類藥物作用機(jī)制,降低了鉑類藥物系統(tǒng)毒性和耐藥性,為鉑類藥物的設(shè)計(jì)提供新思路。黑色素瘤對(duì)順鉑等鉑類化療藥物不敏感,且治療后期黑色素瘤易發(fā)生突... 

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【文章頁(yè)數(shù)】：138 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 金屬抗腫瘤藥物
    1.2 鉑類抗腫瘤藥物
        1.2.1 鉑類抗腫瘤藥物的發(fā)展
        1.2.2 鉑類藥物的毒性與耐藥性
        1.2.3 新型鉑類配合物
    1.3 腫瘤靶向
        1.3.1 主動(dòng)靶向
        1.3.2 被動(dòng)靶向
        1.3.3 黑色素瘤靶向
    1.4 細(xì)胞器靶向
        1.4.1 靶向細(xì)胞核
        1.4.2 靶向線粒體
        1.4.3 靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
        1.4.4 靶向溶酶體
    1.5 生物大分子靶向
        1.5.1 生物大分子靶點(diǎn)
        1.5.2 靶點(diǎn)研究手段
    1.6 本論文的研究目標(biāo)
    參考文獻(xiàn)
第二章 黑色素瘤靶向三聯(lián)吡啶鉑(Ⅱ)的構(gòu)筑和抗遷移能力研究
    2.1 概述
    2.2 實(shí)驗(yàn)部分
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料和儀器
        2.2.2 配合物BTP的制備
        2.2.3 BTP的黑色素靶向能力探究
        2.2.4 細(xì)胞攝取和毒活實(shí)驗(yàn)
        2.2.5 BTP對(duì)黑色素瘤細(xì)胞B16F10細(xì)胞活性氧的影響
        2.2.6 BTP對(duì)細(xì)胞核和細(xì)胞周期的影響
        2.2.7 BTP對(duì)硫氧還蛋白還原酶活性抑制實(shí)驗(yàn)
        2.2.8 BTP抗遷移實(shí)驗(yàn)
        2.2.9 免疫印跡實(shí)驗(yàn)
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 BTP配合物的合成與表征
        2.3.2 細(xì)胞毒活和攝取實(shí)驗(yàn)
        2.3.3 BTP的黑色素靶向能力探究
        2.3.4 BTP對(duì)細(xì)胞核DNA的影響
        2.3.5 BTP對(duì)黑色素瘤細(xì)胞B16F10細(xì)胞氧化還原平衡的影響
        2.3.6 BTP抗遷移實(shí)驗(yàn)
        2.3.7 BTP對(duì)MMPs抑制和抗重吸附實(shí)驗(yàn)
    2.4 小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 線粒體靶向三聯(lián)吡啶鉑(Ⅱ)的設(shè)計(jì)和抗腫瘤機(jī)制研究
    3.1 概述
    3.2 實(shí)驗(yàn)部分
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)材料和儀器
        3.2.2 配合物TTP的制備
        3.2.3 細(xì)胞培養(yǎng)和毒性測(cè)試
        3.2.4 TTP與DNA的結(jié)合方式和對(duì)細(xì)胞核的影響
        3.2.5 TTP在細(xì)胞中的分布和攝取
        3.2.6 線粒體形貌和膜電位損傷以及IMMT免疫熒光
        3.2.7 細(xì)胞能量測(cè)試
        3.2.8 TTP對(duì)硫氧還蛋白還原酶活性抑制實(shí)驗(yàn)
        3.2.9 TTP誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和線粒體自噬
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 配合物TTP的表征
        3.3.2 TTP的細(xì)胞毒性和分布
        3.3.3 TTP與DNA的結(jié)合方式和對(duì)細(xì)胞核的影響
        3.3.4 TTP對(duì)線粒體形貌和膜電位以及IMMT表達(dá)的影響
        3.3.5 TTP對(duì)細(xì)胞能量代謝的影響
        3.3.6 TTP對(duì)氧化還原環(huán)境和TrxR酶活性的影響
        3.3.7 TTP誘導(dǎo)自噬和線粒體自噬
    3.4 小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 生物大分子靶向熒光鉑(II)配合物的設(shè)計(jì)和潛在靶點(diǎn)探究
    4.1 概述
    4.2 實(shí)驗(yàn)部分
        4.2.1 實(shí)驗(yàn)材料和器材
        4.2.2 配合物RBP的合成
        4.2.3 細(xì)胞毒活性實(shí)驗(yàn)
        4.2.4 RBP與DNA的結(jié)合方式和對(duì)細(xì)胞核的影響
        4.2.5 RBP在細(xì)胞內(nèi)分布和線粒體膜電位實(shí)驗(yàn)
        4.2.6 肽質(zhì)量指紋鑒定蛋白處理步驟
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 配合物RBP的表征
        4.3.2 RBP對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒活性
        4.3.3 RBP在細(xì)胞中的分布情況
        4.3.4 RBP與線粒體DNA的共定位
        4.3.5 RBP與DNA的作用方式研究
        4.3.6 線粒體膜電位和ATP產(chǎn)量
        4.3.7 RBP的潛在靶點(diǎn)探究
    4.4 小結(jié)
    4.5 肽質(zhì)量指紋鑒定步驟及結(jié)果
    參考文獻(xiàn)
附錄
致謝



本文編號(hào)：3206015