氯巴占作為抗癲癇藥物用于難治性癲癇和年齡≥2歲的兒童期Lennox-Gastaut綜合征具有良好的治療效果,現(xiàn)在國內(nèi)沒有合法的原料藥來源,國產(chǎn)氯巴占的研發(fā)上市,對于整個國家具有很好的社會效益和經(jīng)濟效益。本論文選擇了一條適合氯巴占工業(yè)化的合成路線,即采用廉價易得4-氯-2-氟硝基苯為原料,先后經(jīng)過與苯胺取代反應(yīng)、與丙二酸單乙酯進行�；磻�(yīng)、硝基還原反應(yīng)、合環(huán)反應(yīng)、甲基取代反應(yīng)最后得到氯巴占。通過對反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、原料用量配比、催化劑等對氯巴占各步反應(yīng)條件進行優(yōu)化和改進,使目標產(chǎn)物氯巴占總收率達到48.4%。用高效液相色譜儀對各步中間體和氯巴占進行檢測,測得氯巴占純度為99.83%,單一有關(guān)物質(zhì)純度均小于0.1%。運用核磁共振氫譜、碳譜、質(zhì)譜對氯巴占的結(jié)構(gòu)進行確證。此外,對4種有關(guān)物質(zhì)進行了來源分析,通過參考文獻和結(jié)合各自的結(jié)構(gòu)特點,設(shè)計了合成路線,并成功得到了4種有關(guān)物質(zhì)。通過核磁共振氫譜和質(zhì)譜對其進行結(jié)構(gòu)確認。在小試工藝路線優(yōu)化和改進的基礎(chǔ)上,對氯巴占進行了三批中試放大,結(jié)果顯示收率要比小試高3%左右,并且質(zhì)量可以控制在允許的范圍內(nèi),這些足以證明該合成路線具有很好的穩(wěn)定性... 

【文章來源】：河北科技大學(xué)河北省

【文章頁數(shù)】：85 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 緒論
    1.1 研究背景
    1.2 癲癇的發(fā)病機制
    1.3 抗癲癇藥物的發(fā)展史
    1.4 氯巴占的概述
        1.4.1 氯巴占的簡介
        1.4.2 藥理作用
    1.5 研究意義和內(nèi)容
        1.5.1 研究意義
        1.5.2 研究內(nèi)容
第2章 實驗方案的確定
    2.1 氯巴占合成方法綜述
        2.1.1 合成路線一
        2.1.2 合成路線二
        2.1.3 合成路線三
        2.1.4 合成路線四
    2.2 氯巴占合成路線的確定
    2.3 有關(guān)物質(zhì)的分析與合成方法設(shè)計
        2.3.1 有關(guān)物質(zhì)RS-B的溯源分析
        2.3.2 有關(guān)物質(zhì)RS-D的溯源分析
        2.3.3 有關(guān)物質(zhì)RS-E的溯源分析
        2.3.4 有關(guān)物質(zhì)RS-F的溯源分析
    2.4 本章小結(jié)
第3章 實驗部分
    3.1 實驗所用的儀器以及藥品的規(guī)格和來源
        3.1.1 實驗儀器
        3.1.2 實驗藥品的規(guī)格及來源
    3.2 氯巴占的合成
        3.2.1 5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺(3)的合成
        3.2.2 N-苯基-N-(5-氯-2-硝基苯基)-2-乙酰氧羰基乙酰胺(4)的合成
        3.2.3 丙二酸單乙酯的合成
        3.2.4 N-苯基-N-(2-氨基-5-氯苯基)-2-乙酰氧羰基乙酰胺(5)的合成
        3.2.5 8-氯-1-苯基-1,5-苯并二氮雜?-2,4(1H,3H)-二酮(6)的合成
        3.2.6 氯巴占的合成
    3.3 氯巴占合成條件的優(yōu)化
        3.3.1 化合物3合成條件的優(yōu)化
        3.3.2 化合物4合成條件的優(yōu)化
        3.3.3 化合物5合成條件的優(yōu)化
        3.3.4 化合物6合成條件的優(yōu)化
        3.3.5 氯巴占的合成條件的優(yōu)化
    3.4 氯巴占及其中間體純度的測定方法
        3.4.1 氯巴占中間體純度的測定
        3.4.2 氯巴占純度的測定
    3.5 氯巴占有關(guān)物質(zhì)的合成
        3.5.1 有關(guān)物質(zhì)RS-B的合成
        3.5.2 有關(guān)物質(zhì)RS-D的合成
        3.5.3 有關(guān)物質(zhì)RS-E的合成
        3.5.4 有關(guān)物質(zhì)RS-F的合成
    3.6 本章小結(jié)
        3.6.1 氯巴占的合成
        3.6.2 氯巴占有關(guān)物質(zhì)的合成
第4章 中試放大實驗
    4.1 實驗藥品及設(shè)備
    4.2 實驗部分
        4.2.1 化合物3的中試放大
        4.2.2 化合物4的中試放大
        4.2.3 化合物5的中試放大
        4.2.4 化合物6的中試放大
        4.2.5 氯巴占的中試放大
    4.3 中試放大實驗的分析與評價
        4.3.1 化合物3的中試放大
        4.3.2 化合物4的中試放大
        4.3.3 化合物5的中試放大
        4.3.4 化合物6的中試放大
        4.3.5 氯巴占的中試放大
    4.4 本章小結(jié)
結(jié)論
附錄
參考文獻
攻讀碩士期間發(fā)表的論文
致謝



本文編號：3198655