發(fā)布時(shí)間：2021-05-17 18:23

　　腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物的出現(xiàn)極大改善了大多數(shù)化療藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間短、靶向性差、藥物利用率低、機(jī)體毒性大等問題,并且顯著增加了藥物的腫瘤部位特異性釋放,提升了藥效。然而,納米藥物本身較低的腫瘤細(xì)胞攝取能力和較差的腫瘤組織滲透能力仍然制約著藥效的發(fā)揮�；诩�(xì)胞毒性藥物通過進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的“近程殺傷”機(jī)制,與血管阻斷劑通過破壞腫瘤脈管系統(tǒng),阻斷腫瘤內(nèi)部的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)導(dǎo)致其壞死的“遠(yuǎn)程殺傷”機(jī)制,本論文基于氧化還原響應(yīng)性高分子納米載藥體系,分別設(shè)計(jì)了“近程強(qiáng)化”、“遠(yuǎn)程殺傷”與“時(shí)空協(xié)同”三種腫瘤治療策略:1)制備了新型活性氧（ROS）響應(yīng)性高分子納米載體,并擔(dān)載具有增強(qiáng)的細(xì)胞攝取能力的改性模型藥物與細(xì)胞毒性藥物,實(shí)現(xiàn)對腫瘤組織選擇性的近程強(qiáng)化攻擊。通過將模型藥物羅丹明B（RhoB）與細(xì)胞毒性藥物10-羥基喜樹堿（HCPT）進(jìn)行胍基化改性,以改善其細(xì)胞攝取能力,并利用具有良好生物相容性的聚（谷氨酸）接枝聚（乙二醇）材料（PLG-g-mPEG）鍵合羥甲基苯硼酸頻哪醇酯（HAPE）,得到ROS響應(yīng)性納米載體PLG-g-mPEG/HAPE,在疏水相互作用、氫鍵作用與π-π堆積相互作用這三重作用的疊... 

【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：125 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第1章 緒論
    1.1 癌癥
        1.1.1 癌癥現(xiàn)狀及趨勢
        1.1.2 癌癥的治療手段
        1.1.3 化學(xué)治療發(fā)展
    1.2 納米藥物發(fā)展
        1.2.1 納米載體
        1.2.2 生物相容性高分子材料
        1.2.3 pH敏感響應(yīng)性納米藥物
        1.2.4 溫度敏感響應(yīng)性納米藥物
        1.2.5 酶敏感響應(yīng)性納米藥物
        1.2.6 乏氧敏感響應(yīng)性納米藥物
        1.2.7 谷胱甘肽敏感響應(yīng)性納米藥物
        1.2.8 活性氧敏感響應(yīng)性納米藥物
    1.3 細(xì)胞毒性藥物
        1.3.1 阿霉素
        1.3.2 10-羥基喜樹堿
        1.3.3 和厚樸酚
    1.4 高分子血管阻斷劑
        1.4.1 血管對腫瘤生長的影響
        1.4.2 血管阻斷劑
        1.4.3 高分子血管阻斷劑
    1.5 本論文立題依據(jù)及研究內(nèi)容
        1.5.1 立題依據(jù)
        1.5.2 研究內(nèi)容
第2章 活性氧響應(yīng)性納米粒子增加腫瘤富集與細(xì)胞攝取
    2.1 引言
    2.2 實(shí)驗(yàn)部分
        2.2.1 材料與試劑
        2.2.2 儀器和表征
        2.2.3 細(xì)胞及動(dòng)物培養(yǎng)
        2.2.4 ROS響應(yīng)性納米載體的制備
        2.2.5 胍基化羅丹明B的合成
        2.2.6 納米粒子基本性質(zhì)測試
        2.2.7 體外釋放測試
        2.2.8 細(xì)胞培養(yǎng)與細(xì)胞攝取檢測
        2.2.9 組織離體成像表征
    2.3 結(jié)果討論
        2.3.1 ROS響應(yīng)性納米載體的制備表征
        2.3.2 胍基化羅丹明B的合成表征
        2.3.3 納米藥物基本性質(zhì)表征
        2.3.4 體外釋放表征
        2.3.5 細(xì)胞攝取表征
        2.3.6 體內(nèi)分布表征
    2.4 本章小結(jié)
第3章 活性氧響應(yīng)性納米載體擔(dān)載細(xì)胞內(nèi)吞能力強(qiáng)化的改性藥物近程治療結(jié)腸癌
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)部分
        3.2.1 材料與試劑
        3.2.2 儀器和表征
        3.2.3 細(xì)胞及動(dòng)物培養(yǎng)
        3.2.4 ROS響應(yīng)性納米載體的制備
        3.2.5 10-羥基喜樹堿前藥的合成
        3.2.6 PgP-HA/HCPT-Gu納米藥物的制備
        3.2.7 苯硼酸頻哪醇酯穩(wěn)定性測試
        3.2.8 體外敏感釋放測試
        3.2.9 細(xì)胞攝取表征
        3.2.10 體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
        3.2.11 藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)
        3.2.12 抑瘤實(shí)驗(yàn)
        3.2.13 H&E染色
        3.2.14 TUNEL染色
    3.3 結(jié)果討論
        3.3.1 響應(yīng)性納米載體的制備表征
        3.3.2 10-羥基喜樹堿前藥的合成表征
        3.3.3 PgP-HA/HCPT-Gu NPs的制備
        3.3.4 納米藥物粒徑和穩(wěn)定性表征
        3.3.5 體外敏感釋放表征
        3.3.6 細(xì)胞攝取表征
        3.3.7 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
        3.3.8 藥代動(dòng)力學(xué)表征
        3.3.9 抑瘤實(shí)驗(yàn)
        3.3.10 H&E及TUNEL染色
    3.4 本章小結(jié)
第4章 谷胱甘肽響應(yīng)性高分子血管阻斷劑遠(yuǎn)程打擊治療乳腺癌
    4.1 引言
    4.2 實(shí)驗(yàn)部分
        4.2.1 材料與試劑
        4.2.2 儀器和表征
        4.2.3 細(xì)胞及動(dòng)物培養(yǎng)
        4.2.4 聚(α-硫辛酸)的制備
        4.2.5 GSH響應(yīng)性納米載體的制備
        4.2.6 PALA-g-mPEG/CA4制備
        4.2.7 穩(wěn)定性及GSH響應(yīng)性測試
        4.2.8 體外敏感釋放測試
        4.2.9 藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)
        4.2.10 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
        4.2.11 多光譜光聲層析成像測試
        4.2.12 CA4在腫瘤中的富集測試
        4.2.13 CD31免疫組化染色
        4.2.14 抑瘤實(shí)驗(yàn)
        4.2.15 H&E染色
    4.3 結(jié)果討論
        4.3.1 PALA-g-mPEG/CA4的制備和表征
        4.3.2 PALA-g-mPEG/CA4的穩(wěn)定性和GSH響應(yīng)性
        4.3.3 體外敏感釋放表征
        4.3.4 藥代動(dòng)力學(xué)表征
        4.3.5 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表征
        4.3.6 多光譜光聲層析成像表征
        4.3.7 CA4腫瘤富集表征
        4.3.8 CD31的免疫組化染色
        4.3.9 抑瘤實(shí)驗(yàn)
        4.3.10 H&E染色
    4.4 本章小結(jié)
第5章 谷胱甘肽響應(yīng)性納米載體鍵合兩種藥物的綴合物協(xié)同治療乳腺癌
    5.1 引言
    5.2 實(shí)驗(yàn)部分
        5.2.1 材料與試劑
        5.2.2 儀器和表征
        5.2.3 細(xì)胞與動(dòng)物培養(yǎng)
        5.2.4 HNK-DMXAA藥物綴合物合成
        5.2.5 PALA-g-mPEG高分子載體制備
        5.2.6 H-D NPs納米藥物合成
        5.2.7 Zeta電位和GSH響應(yīng)性測試
        5.2.8 體外敏感釋放測試
        5.2.9 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
        5.2.10 抑瘤實(shí)驗(yàn)
        5.2.11 H&E染色
        5.2.12 CD31免疫組化染色
    5.3 結(jié)果討論
        5.3.1 HNK-DMXAA藥物綴合物合成
        5.3.2 PALA-g-mPEG的合成
        5.3.3 H-D NPs納米藥物的制備
        5.3.4 Zeta電位與GSH響應(yīng)性表征
        5.3.5 體外敏感釋放表征
        5.3.6 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表征
        5.3.7 抑瘤實(shí)驗(yàn)
        5.3.8 H&E染色
        5.3.9 CD31染色
    5.4 本章小結(jié)
第6章 全文總結(jié)和展望
    6.1 全文總結(jié)
    6.2 展望
參考文獻(xiàn)
致謝
在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與取得的其他研究成果


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]基于亞胺硼酸鹽和硼酸酯鍵的可注射自修復(fù)水凝膠及其多重響應(yīng)性能研究[J]. 丁曉亞,王宇,李杲,肖春生,陳學(xué)思.  高分子學(xué)報(bào). 2019(05)
[2]用于腫瘤治療的酶/pH敏感的支化聚合物–阿霉素偶聯(lián)物（英文）[J]. 陳凱,廖爽斯,郭仕偉,張虎,蔡豪,龔啟勇,顧忠偉,羅奎.  Science China Materials. 2018(11)



本文編號：3192226