腫瘤微環(huán)境響應性納米藥物的出現(xiàn)極大改善了大多數(shù)化療藥物體內(nèi)循環(huán)時間短、靶向性差、藥物利用率低、機體毒性大等問題,并且顯著增加了藥物的腫瘤部位特異性釋放,提升了藥效。然而,納米藥物本身較低的腫瘤細胞攝取能力和較差的腫瘤組織滲透能力仍然制約著藥效的發(fā)揮�；诩毎拘运幬锿ㄟ^進入腫瘤細胞的“近程殺傷”機制,與血管阻斷劑通過破壞腫瘤脈管系統(tǒng),阻斷腫瘤內(nèi)部的營養(yǎng)和氧氣供應導致其壞死的“遠程殺傷”機制,本論文基于氧化還原響應性高分子納米載藥體系,分別設(shè)計了“近程強化”、“遠程殺傷”與“時空協(xié)同”三種腫瘤治療策略:1)制備了新型活性氧（ROS）響應性高分子納米載體,并擔載具有增強的細胞攝取能力的改性模型藥物與細胞毒性藥物,實現(xiàn)對腫瘤組織選擇性的近程強化攻擊。通過將模型藥物羅丹明B（RhoB）與細胞毒性藥物10-羥基喜樹堿（HCPT）進行胍基化改性,以改善其細胞攝取能力,并利用具有良好生物相容性的聚（谷氨酸）接枝聚（乙二醇）材料（PLG-g-mPEG）鍵合羥甲基苯硼酸頻哪醇酯（HAPE）,得到ROS響應性納米載體PLG-g-mPEG/HAPE,在疏水相互作用、氫鍵作用與π-π堆積相互作用這三重作用的疊... 

【文章來源】：中國科學技術(shù)大學安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：125 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第1章 緒論
    1.1 癌癥
        1.1.1 癌癥現(xiàn)狀及趨勢
        1.1.2 癌癥的治療手段
        1.1.3 化學治療發(fā)展
    1.2 納米藥物發(fā)展
        1.2.1 納米載體
        1.2.2 生物相容性高分子材料
        1.2.3 pH敏感響應性納米藥物
        1.2.4 溫度敏感響應性納米藥物
        1.2.5 酶敏感響應性納米藥物
        1.2.6 乏氧敏感響應性納米藥物
        1.2.7 谷胱甘肽敏感響應性納米藥物
        1.2.8 活性氧敏感響應性納米藥物
    1.3 細胞毒性藥物
        1.3.1 阿霉素
        1.3.2 10-羥基喜樹堿
        1.3.3 和厚樸酚
    1.4 高分子血管阻斷劑
        1.4.1 血管對腫瘤生長的影響
        1.4.2 血管阻斷劑
        1.4.3 高分子血管阻斷劑
    1.5 本論文立題依據(jù)及研究內(nèi)容
        1.5.1 立題依據(jù)
        1.5.2 研究內(nèi)容
第2章 活性氧響應性納米粒子增加腫瘤富集與細胞攝取
    2.1 引言
    2.2 實驗部分
        2.2.1 材料與試劑
        2.2.2 儀器和表征
        2.2.3 細胞及動物培養(yǎng)
        2.2.4 ROS響應性納米載體的制備
        2.2.5 胍基化羅丹明B的合成
        2.2.6 納米粒子基本性質(zhì)測試
        2.2.7 體外釋放測試
        2.2.8 細胞培養(yǎng)與細胞攝取檢測
        2.2.9 組織離體成像表征
    2.3 結(jié)果討論
        2.3.1 ROS響應性納米載體的制備表征
        2.3.2 胍基化羅丹明B的合成表征
        2.3.3 納米藥物基本性質(zhì)表征
        2.3.4 體外釋放表征
        2.3.5 細胞攝取表征
        2.3.6 體內(nèi)分布表征
    2.4 本章小結(jié)
第3章 活性氧響應性納米載體擔載細胞內(nèi)吞能力強化的改性藥物近程治療結(jié)腸癌
    3.1 引言
    3.2 實驗部分
        3.2.1 材料與試劑
        3.2.2 儀器和表征
        3.2.3 細胞及動物培養(yǎng)
        3.2.4 ROS響應性納米載體的制備
        3.2.5 10-羥基喜樹堿前藥的合成
        3.2.6 PgP-HA/HCPT-Gu納米藥物的制備
        3.2.7 苯硼酸頻哪醇酯穩(wěn)定性測試
        3.2.8 體外敏感釋放測試
        3.2.9 細胞攝取表征
        3.2.10 體外細胞毒性實驗
        3.2.11 藥代動力學實驗
        3.2.12 抑瘤實驗
        3.2.13 H&E染色
        3.2.14 TUNEL染色
    3.3 結(jié)果討論
        3.3.1 響應性納米載體的制備表征
        3.3.2 10-羥基喜樹堿前藥的合成表征
        3.3.3 PgP-HA/HCPT-Gu NPs的制備
        3.3.4 納米藥物粒徑和穩(wěn)定性表征
        3.3.5 體外敏感釋放表征
        3.3.6 細胞攝取表征
        3.3.7 細胞毒性實驗
        3.3.8 藥代動力學表征
        3.3.9 抑瘤實驗
        3.3.10 H&E及TUNEL染色
    3.4 本章小結(jié)
第4章 谷胱甘肽響應性高分子血管阻斷劑遠程打擊治療乳腺癌
    4.1 引言
    4.2 實驗部分
        4.2.1 材料與試劑
        4.2.2 儀器和表征
        4.2.3 細胞及動物培養(yǎng)
        4.2.4 聚(α-硫辛酸)的制備
        4.2.5 GSH響應性納米載體的制備
        4.2.6 PALA-g-mPEG/CA4制備
        4.2.7 穩(wěn)定性及GSH響應性測試
        4.2.8 體外敏感釋放測試
        4.2.9 藥代動力學實驗
        4.2.10 細胞毒性實驗
        4.2.11 多光譜光聲層析成像測試
        4.2.12 CA4在腫瘤中的富集測試
        4.2.13 CD31免疫組化染色
        4.2.14 抑瘤實驗
        4.2.15 H&E染色
    4.3 結(jié)果討論
        4.3.1 PALA-g-mPEG/CA4的制備和表征
        4.3.2 PALA-g-mPEG/CA4的穩(wěn)定性和GSH響應性
        4.3.3 體外敏感釋放表征
        4.3.4 藥代動力學表征
        4.3.5 細胞毒性實驗表征
        4.3.6 多光譜光聲層析成像表征
        4.3.7 CA4腫瘤富集表征
        4.3.8 CD31的免疫組化染色
        4.3.9 抑瘤實驗
        4.3.10 H&E染色
    4.4 本章小結(jié)
第5章 谷胱甘肽響應性納米載體鍵合兩種藥物的綴合物協(xié)同治療乳腺癌
    5.1 引言
    5.2 實驗部分
        5.2.1 材料與試劑
        5.2.2 儀器和表征
        5.2.3 細胞與動物培養(yǎng)
        5.2.4 HNK-DMXAA藥物綴合物合成
        5.2.5 PALA-g-mPEG高分子載體制備
        5.2.6 H-D NPs納米藥物合成
        5.2.7 Zeta電位和GSH響應性測試
        5.2.8 體外敏感釋放測試
        5.2.9 細胞毒性實驗
        5.2.10 抑瘤實驗
        5.2.11 H&E染色
        5.2.12 CD31免疫組化染色
    5.3 結(jié)果討論
        5.3.1 HNK-DMXAA藥物綴合物合成
        5.3.2 PALA-g-mPEG的合成
        5.3.3 H-D NPs納米藥物的制備
        5.3.4 Zeta電位與GSH響應性表征
        5.3.5 體外敏感釋放表征
        5.3.6 細胞毒性實驗表征
        5.3.7 抑瘤實驗
        5.3.8 H&E染色
        5.3.9 CD31染色
    5.4 本章小結(jié)
第6章 全文總結(jié)和展望
    6.1 全文總結(jié)
    6.2 展望
參考文獻
致謝
在讀期間發(fā)表的學術(shù)論文與取得的其他研究成果


【參考文獻】：
期刊論文
[1]基于亞胺硼酸鹽和硼酸酯鍵的可注射自修復水凝膠及其多重響應性能研究[J]. 丁曉亞,王宇,李杲,肖春生,陳學思.  高分子學報. 2019(05)
[2]用于腫瘤治療的酶/pH敏感的支化聚合物–阿霉素偶聯(lián)物（英文）[J]. 陳凱,廖爽斯,郭仕偉,張虎,蔡豪,龔啟勇,顧忠偉,羅奎.  Science China Materials. 2018(11)



本文編號：3192226