丙型肝炎直接抗病毒治療藥物（DAA）的批準(zhǔn)使用是丙型肝炎（Hepatitis C）治療史上的一次旅程碑。但是病毒選擇性突變的出現(xiàn),使得治療過(guò)程中病毒對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性,而導(dǎo)致治療的失敗。因此,探究丙型肝炎治療過(guò)程中病毒對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制非常重要,其對(duì)于未來(lái)抗耐藥性抑制劑的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)具有重要的理論指導(dǎo)意義。在本論文中,我們選擇了丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）直接抗病毒治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)NS3/4A蛋白酶作為研究對(duì)象。首先,通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)（molecular dynamics,MD）模擬、MM/GBSA（Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area）結(jié)合自由能計(jì)算,定量分析和比較了HCV NS3/4A蛋白酶與天然底物肽（4A4B、4B5A、5A5B）或抑制劑（telaprevir、boceprevir、simeprevir、ITMN191和BI201335）結(jié)合能力和結(jié)合模式的差異,結(jié)果顯示:與耐藥性相關(guān)的蛋白酶的氨基酸殘基與抑制劑之間的相互作用明顯要高于這些殘基與天然底物肽之間的相互作用,而且導(dǎo)致耐藥性的氨基酸... 

【文章來(lái)源】：蘇州大學(xué)江蘇省

【文章頁(yè)數(shù)】：80 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 引言
    1.2 丙型肝炎病毒的基因組結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特征
    1.3 HCV治療策略以及丙型肝炎治療藥物
        1.3.1 丙型肝炎治療策略
        1.3.2 丙型肝炎抗病毒治療藥物與直接抗病毒療法（DAA）
    1.4 HCV抗病毒治療中的耐藥性問(wèn)題
        1.4.1 基因屏障引起的耐藥性
        1.4.2 病毒突變株的適應(yīng)性對(duì)耐藥性的影響
        1.4.3 影響病毒對(duì)抑制劑產(chǎn)生耐藥性的其他因素
    1.5 分子模擬方法在耐藥性研究中的應(yīng)用
    1.6 小結(jié)
第二章 丙型肝炎NS3/4A蛋白酶的抑制劑與天然底物競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合機(jī)制
    2.1 研究背景
    2.2 材料與方法
        2.2.1 初始結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)備
        2.2.2 分子優(yōu)化和分子動(dòng)力學(xué)模擬
        2.2.3 MM/GBSA結(jié)合自由能計(jì)算
        2.2.4 MM/GBSA結(jié)合自由能分解
    2.3 結(jié)果分析
        2.3.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬和MM/GBSA方法預(yù)測(cè)“藥物/底物-靶點(diǎn)”動(dòng)態(tài)結(jié)合模式
        2.3.2 抑制劑和NS3/4A蛋白酶的結(jié)合模式與底物和NS3/4A蛋白酶的結(jié)合模式極為相似，但是二者在能量的分布上有很大的區(qū)別
        2.3.3 底物肽或抑制劑與NS3/4A蛋白酶在相互作用性質(zhì)上的差異特性，支持substrate envelope假說(shuō)
    2.4 結(jié)果討論
        2.4.1 恢復(fù)NS3/4A蛋白酶與抑制劑之間相互作用的平衡，可能有助于克服藥物引起的耐藥性
        2.4.2 基于機(jī)制，未來(lái)抑制劑的改造方向
    2.5 小結(jié)
第三章 利用傘形采樣，分子模擬和自由能計(jì)算的方法探索HCV NS3/4A蛋白酶的突變對(duì)抑制劑MK5172產(chǎn)生耐藥性的分子機(jī)制
    3.1 研究背景
    3.2 材料與方法
        3.2.1 結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備
        3.2.2 常規(guī)的分子動(dòng)力學(xué)模擬（CMD）
        3.2.3 MM/GBSA能量計(jì)算和自由能分解
        3.2.4 傘形采樣分子動(dòng)力學(xué)模擬
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 野生型或突變體藥物-靶點(diǎn)的結(jié)合自由能以及氨基酸殘基-配體相互作用性質(zhì)的差異
        3.3.2 利用傘形采樣模擬，對(duì)藥物-受體的結(jié)合/解離路徑進(jìn)行研究，探索NS3/4A蛋白酶突變對(duì)MK5172產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制
        3.3.3 耐藥性突變對(duì)MK5172與NS3/4A蛋白酶活性.袋結(jié)合/解離路徑的影響
    3.4 小結(jié)
第四章 論文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間本人出版或公開(kāi)發(fā)表的論著、論文
致謝



本文編號(hào)：3158627