為了克服傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療癌癥由于藥物本身缺乏靶向性而在體內(nèi)隨機(jī)分布引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng),本課題設(shè)計(jì)并研發(fā)一種新型具有高效、低毒、高選擇性的主動(dòng)-被動(dòng)雙重靶向抗癌聚合物膠束前藥,實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤組織中的富集和釋放,繼而殺死腫瘤細(xì)胞。課題選用親水性的聚合物膠束載體N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）與廣譜抗腫瘤藥物藤黃酸（Gambogic Acid,GA）以及靶向性分子D-半乳糖（D-Gal）/葉酸（FA）通過水解型連接臂酯鍵以及酰胺鍵偶聯(lián),形成兩種具有不同靶向性的兩親性高分子共聚物,即D-半乳糖修飾的藤黃酸-HPMA聚合物前藥（HPMA-D-Gal-GA）和葉酸修飾的藤黃酸-HPMA聚合物前藥（HPMA-FA-GA）,在水中以分子間作用力為驅(qū)動(dòng)力自組裝成球形的核-殼結(jié)構(gòu),除了賦予其靶向功能之外,也增加藥物溶解度,降低其毒副作用,外殼對(duì)藥物起保護(hù)作用,提高藥物的穩(wěn)定性,并且達(dá)到緩釋的目的。利用紫外-分光光度法測(cè)定藤黃酸聚合物膠束的聚合度,通過紅外分光光度（IR）、核磁共振氫譜（¹H NMR）、質(zhì)譜（MS）進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證,通過凝膠滲透色譜（GPC）、透射電鏡（TEM）、... 

【文章來源】：遼寧大學(xué)遼寧省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：87 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
abstract
引言
    0.1 靶向制劑研究概況
    0.2 靶向制劑設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)
    0.3 聚合物膠束研究概況
        0.3.1 聚合物前藥應(yīng)具備的條件
        0.3.2 聚合物前藥的組成
        0.3.3 聚合物前藥的優(yōu)勢(shì)
    0.4 常見的聚合物前藥
        0.4.1 聚乙二醇前藥（PEG化前藥）
        0.4.2 聚-L-谷氨酸前藥（PG）
        0.4.3 HPMA前藥
    0.5 常見的聚合物連接臂
        0.5.1 水解型連接臂
        0.5.2 分支狀連接臂
        0.5.3 pH敏感型連接臂
    0.6 主動(dòng)靶向的聚合物前藥納米粒
        0.6.1 基于半乳糖配體的主動(dòng)靶向聚合物前藥設(shè)計(jì)
        0.6.2 基于葉酸配體的主動(dòng)靶向聚合物前藥設(shè)計(jì)
    0.7 藤黃酸的抗腫瘤作用機(jī)理及其臨床應(yīng)用
    0.8 課題的提出及研究內(nèi)容
第1章 HPMA-D-Gal-GA靶向聚合物前藥的合成及表征
    1.1 主要試劑及儀器
        1.1.1 主要試劑
        1.1.2 主要儀器
    1.2 合成部分
        1.2.1 藤黃酸單體A的合成
        1.2.2 藤黃酸單體B的合成
        1.2.3 D-半乳糖單體的合成
            1.2.3.1 D-半乳糖羥基的保護(hù)
            1.2.3.2 縮醛化D-半乳糖酯化反應(yīng)
            1.2.3.2 D-半乳糖單體脫保護(hù)反應(yīng)
        1.2.4 HPMA-D-Gal-GA聚合物的制備
    1.3 HPMA-D-Gal-GA聚合物膠束的制備及其表征
        1.3.1 HPMA-D-Gal-GA聚合物膠束的制備
        1.3.2 HPMA-D-Gal-GA聚合物膠束的形態(tài)表征
        1.3.3 掃描電鏡（SEM）觀察表面聚合物形態(tài)
        1.3.4 HPMA-D-Gal-GA聚合物膠束的粒徑及zeta電位測(cè)定
        1.3.5 HPMA-D-Gal-GA聚合物表觀分子量GPC測(cè)定
    1.4 紫外分光光度法測(cè)定HPMA-D-Gal-GA聚合物的聚合度
        1.4.1 對(duì)照品儲(chǔ)備液和HPMA-D-Gal-GA靶向聚合物儲(chǔ)備液的配置
        1.4.2 紫外最大吸收波長的選擇
        1.4.3 藤黃酸標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制
        1.4.4 HPMA-D-Gal-GA聚合物的聚合度測(cè)定
    1.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        1.5.1 HPMA-D-Gal-GA聚合物膠束的表征
            1.5.1.1 HPMA-D-Gal-GA聚合物膠束的形態(tài)表征結(jié)果
            1.5.1.2 HPMA-D-Gal-GA聚合物膠束的粒徑及zeta電位測(cè)定結(jié)果
            1.5.1.3 HPMA-D-Gal-GA聚合物膠束的表觀分子量測(cè)定結(jié)果
        1.5.2 HPMA-D-Gal-GA聚合物的聚合度測(cè)定結(jié)果
            1.5.2.1 HPMA-D-Gal-GA聚合物最大吸收波長的選擇
            1.5.2.2 HPMA-D-Gal-GA聚合物的聚合度結(jié)果
    1.6 本章小結(jié)
第2章 HPMA-FA-GA靶向聚合物前藥的合成及表征
    2.1 主要試劑及儀器
        2.1.1 主要試劑
        2.1.2 主要儀器
    2.2 合成部分
        2.2.1 藤黃酸單體C的合成
        2.2.2 葉酸單體的合成
        2.2.3 葉酸-藤黃酸衍生物單體的合成
        2.2.4 HPMA-FA-GA聚合物的制備
    2.3 HPMA-FA-GA聚合物膠束的制備及其表征
        2.3.1 HPMA-FA-GA聚合物膠束的制備
        2.3.2 HPMA-FA-GA聚合物膠束的形態(tài)表征
        2.3.3 掃描電鏡（SEM）觀察聚合物表面形態(tài)
        2.3.4 HPMA-FA-GA聚合物膠束的粒徑及zeta電位測(cè)定
        2.3.5 HPMA-FA-GA聚合物表觀分子量GPC測(cè)定
    2.4 紫外-可見分光光度法測(cè)定HPMA-FA-GA聚合物的聚合度
        2.4.1 對(duì)照品儲(chǔ)備液和HPMA-FA-GA靶向聚合物儲(chǔ)備液的配置
        2.4.2 紫外最大吸收波長的選擇
        2.4.3 藤黃酸標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制
        2.4.4 HPMA-FA-GA聚合物的聚合度測(cè)定
    2.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        2.5.1 HPMA-FA-GA聚合物膠束的表征
            2.5.1.1 HPMA-FA-GA聚合物膠束的形態(tài)表征結(jié)果
            2.5.1.2 HPMA-FA-GA聚合物膠束的粒徑及zeta電位測(cè)定結(jié)果
            2.5.1.3 HPMA-FA-GA聚合物膠束的表觀分子量測(cè)定結(jié)果
        2.5.2 HPMA-FA-GA聚合物的聚合度測(cè)定
            2.5.2.1 HPMA-FA-GA聚合物最大吸收波長的選擇
            2.5.2.2 HPMA-FA-GA聚合物的聚合度測(cè)定結(jié)果
    2.6 本章小結(jié)
第3章 藤黃酸HPMA聚合物前體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究及組織分布研究
    3.1 儀器和藥品
        3.1.1 主要儀器
        3.1.2 主要藥品
        3.1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
    3.2 藤黃酸HPMA聚合物前體藥物的藥動(dòng)學(xué)研究
        3.2.1 分析方法建立
            3.2.1.1 紫外最大吸收波長確定
            3.2.1.2 樣品處理
            3.2.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
            3.2.1.5 精密度試驗(yàn)
            3.2.1.6 回收率試驗(yàn)
        3.2.2 .給藥方案
        3.2.3 .血漿樣品處理及測(cè)定
        3.2.4 試驗(yàn)結(jié)果
        3.2.5 討論
    3.3 藤黃酸HPMA聚合物前體藥物的組織分布研究
        3.3.1 組織分布方法學(xué)研究
            3.3.1.1 色譜條件
            3.3.1.2 樣品處理
            3.3.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
            3.3.1.4 專屬性考察
            3.3.1.5 精密度試驗(yàn)
            3.3.1.6 回收率試驗(yàn)
        3.3.2 小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)
            3.3.2.1 給藥方案
            3.3.2.2 組織樣品處理及測(cè)定
            3.3.2.3 小鼠體內(nèi)分布結(jié)果及靶向性分析
    3.4 本章小結(jié)
第4章 藤黃酸HPMA聚合物前體藥物的藥效學(xué)研究
    4.1 主要材料和儀器
        4.1.1 主要試劑
        4.1.2 主要試劑
    4.2 體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)
        4.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)
        4.2.2 細(xì)胞增殖的MTT檢測(cè)
        4.2.3 藤黃酸HPMA聚合物前體藥物的細(xì)胞毒性測(cè)定結(jié)果與討論
    4.3 體外藥效實(shí)驗(yàn)
        4.3.1 S180腫瘤細(xì)胞株及來源
        4.3.2 試驗(yàn)動(dòng)物
        4.3.3 試驗(yàn)方案
            4.3.3.1 動(dòng)物模型的建立
            4.3.3.2 分組與給藥
            4.3.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
        4.3.4 結(jié)果
            4.3.4.1 動(dòng)物一般情況
            4.3.4.2 試驗(yàn)結(jié)果
        4.3.5 討論
    4.4 本章小結(jié)
第5章 結(jié)論與展望
致謝
參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及參加科研情況


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Gambogic acid induces mitochondria-dependent apoptosis by modulation of Bcl-2 and Bax in mantle cell lymphoma JeKo-1 cells[J]. Jingyan Xu,Min Zhou,Jian Ouyang,Jing Wang,Qiguo Zhang,Yong Xu,Yueyi Xu,Qian Zhang,Xihui Xu,Hui Zeng.  Chinese Journal of Cancer Research. 2013(02)



本文編號(hào)：3153538