FMS樣酪氨酸激酶3 （FLT3）是一類III型受體酪氨酸激酶,對(duì)造血干細(xì)胞的發(fā)育和增殖具有重要意義,為了設(shè)計(jì)更高生物活性的二氨基嘧啶類FLT3抑制劑,針對(duì)48個(gè)母核為二氨基嘧啶的FLT3抑制劑化合物,運(yùn)用比較分子力場(chǎng)分析（CoMFA）方法和比較分子相似性指數(shù)分析（CoMSIA）組合場(chǎng)方法進(jìn)行3D-QSAR研究,并應(yīng)用分子對(duì)接研究化合物與受體間的相互作用。結(jié)果顯示:CoMFA模型的交叉驗(yàn)證系數(shù)q²=0. 73,非交叉驗(yàn)證系數(shù)r²=0. 975,標(biāo)準(zhǔn)偏差SEE=0. 242,CoMSIA模型的驗(yàn)證系數(shù)q²=0. 783,非交叉驗(yàn)證系數(shù)r²=0. 995,標(biāo)準(zhǔn)偏差SEE=0. 160,說(shuō)明CoMFA、CoMSIA和分子對(duì)接研究結(jié)果為今后提高二氨基嘧啶類FLT3抑制劑的生物活性提供了參考建議。 

【文章來(lái)源】：重慶理工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)). 2020,34(04)北大核心

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【部分圖文】：

Co MFA立體場(chǎng)(a)和靜電場(chǎng)(b)三維等勢(shì)圖

將16號(hào)化合物與受體進(jìn)行對(duì)接后，有兩條氫鍵(黃色虛線代表氫鍵)與受體連接且連在同一個(gè)氨基酸殘基CYS694上，一條是二氨基嘧啶C-2氨基上的H與CYS694形成氫鍵，另一條是二氨基嘧啶C-1位N與CYS694形成氫鍵(圖6(a))。同時(shí)深而長(zhǎng)的對(duì)接口袋把母環(huán)二氨基嘧啶包裹在內(nèi)，從而使得受體與配體結(jié)合非常穩(wěn)定，這可能是二氨基嘧啶類抑制劑對(duì)FLT3作用較強(qiáng)的原因，同時(shí)兩個(gè)二氨基嘧啶上的取代基團(tuán)尤其是R1基團(tuán)裸露在外，可以進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化。從圖6(b)可知:R1基團(tuán)旁有空的對(duì)接口袋，可以在R1取代基末端增加基團(tuán)空間結(jié)構(gòu)增加分子活性。同時(shí)在對(duì)接口袋中含有較多的疏水性氨基酸殘基，比如TYR693、PHE830、VAL675、VAL624、LEU616、LEU818，因此可以增加基團(tuán)疏水性增加分子活性，這與前述的CoMFA和CoMSIA模型結(jié)果相一致。3 結(jié)束語(yǔ)

以48個(gè)已知結(jié)構(gòu)和活性(活性數(shù)值是p IC50，即IC50的負(fù)對(duì)數(shù))的二氨基嘧啶FLT3抑制劑(圖1和表1)為研究對(duì)象進(jìn)行Co MFA和Co MSIA模型研究。其中，隨機(jī)選取16個(gè)化合物(表1中用*表示)作為測(cè)試集，其余32個(gè)化合物為訓(xùn)練集建立模型。48個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)在SYBYL2.0中搭建，并進(jìn)行能量最小化對(duì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，為后續(xù)實(shí)驗(yàn)做準(zhǔn)備。1.2 分子疊合


本文編號(hào)：3146029