Neristatin 1是從海洋生物總合草苔蟲Bugula neritina中提取得到的具有11個手性中心、兩個四氫吡喃結(jié)構(gòu)和一個四氫呋喃駢環(huán)結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。生物活性測試表明,Neristatin 1對蛋白激酶C有強(qiáng)烈的抑制作用（K_i=21.2±1.3 nM）,表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性(對Toledo細(xì)胞:IC₅₀=1.58±0.23 nM)。然而,自1991年Neristatin 1被分離得到以來尚未有關(guān)于它的全合成報道。因此,開展Neristatin 1的全合成研究對于加快其抗癌機(jī)制與構(gòu)效關(guān)系研究具有非常重要的意義。本課題以Neristatin 1北半部作為研究對象,借鑒和參考了具有相同北半部結(jié)構(gòu)的苔蘚蟲素Bryostatins的合成路線,擬開發(fā)出一條相對簡潔高效的合成路線。路線一通過二異丙氧基二氯化鈦介導(dǎo)的Mukaiyama aldol反應(yīng)、二甲基氯化鋁介導(dǎo)的烯丙基化反應(yīng)等構(gòu)建了Neristatin 1北半部C1-C11片段,但是未能在直鏈狀態(tài)下將C7位二級醇羥基特戊酸酯化;路線二以二異松蒎基氯硼烷介導(dǎo)的Aldol反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟... 

【文章來源】：重慶大學(xué)重慶市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：102 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

紫杉醇、青霉素、紅霉素的分子結(jié)構(gòu)

重慶大學(xué)碩士學(xué)位論文們通過提取分離的方法發(fā)現(xiàn)了很多具有重要生物活性的天然產(chǎn)物分子，以青霉素為代表的抗生素類天然產(chǎn)物在人類對抗疾病的歷史長河中具有里程碑式的意義。而后的 80、90 年代，雖然組合化學(xué)的出現(xiàn)讓人們對于天然產(chǎn)物的研究的必要性和重要程度提出了一定的質(zhì)疑，但是實踐表明，組合化學(xué)和高通量篩選的方法并沒有像想象中的那么高效，而天然產(chǎn)物在藥物發(fā)現(xiàn)過程中一直扮演著不可代替的角色[8]。一項自 1981 年到 2014 年關(guān)于藥物來源的統(tǒng)計表明，天然產(chǎn)物及其衍生物在新藥發(fā)現(xiàn)過程中一直占據(jù)著重要的比例[9]。

也對有機(jī)化學(xué)的發(fā)展起著不可估量的積極作用。從某種意義上講，天然產(chǎn)物成像一只火炬，照耀著有機(jī)合成新方法的探索的道路[12]。1.2 文獻(xiàn)綜述1.2.1 蛋白激酶 C 與疾病蛋白激酶 C (protein kinase C, PKC) 是一類通過第二信使來實現(xiàn)細(xì)胞信號的絲氨酸/蘇氨酸激酶[13]，它在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞功能中起著重作用，如細(xì)胞生長、分化、代謝、凋亡。蛋白激酶 C 分為典型蛋白激酶 C、蛋白激酶 C 和非典型蛋白激酶 C[14]。典型和新型蛋白激酶 C 的激活首先需要區(qū)與膜上的磷脂酰絲氨酸 (phosphatidylserine, PS) 結(jié)合，在這之前，典型蛋C 還依賴鈣離子，后者對鈣離子不敏感，之后 C1 區(qū)被拉向膜上的內(nèi)源性第甘油二酯 (sn-1, 2-Diacylglycerol, DAG) 。最后，三磷酸腺苷 (Adenosine Tr-phate, ATP) 與 C3 區(qū)結(jié)合，C4 區(qū)催化底物蛋白磷酸化進(jìn)而影響接下來的生（如圖 1.3）[15][16]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]蛋白激酶C抑制劑的研究新進(jìn)展[J]. 吳靜,楊睿,劉樹業(yè).  天津醫(yī)藥. 2016(01)
[2]蛋白激酶C亞型與癌腫[J]. 張丹.  遼寧醫(yī)學(xué)雜志. 2009(05)
[3]基于經(jīng)典天然產(chǎn)物的藥物發(fā)現(xiàn)研究[J]. 胡立宏,徐吉慶.  藥學(xué)學(xué)報. 2009(01)
[4]抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展[J]. 鄭曉克.  中山大學(xué)研究生學(xué)刊(自然科學(xué)、醫(yī)學(xué)版). 2008(04)
[5]蛋白激酶C在某些疾病中的作用[J]. 丁毅鵬,徐永健,張珍祥.  國外醫(yī)學(xué)(生理、病理科學(xué)與臨床分冊). 2001(01)
[6]三乙基硼氫化鋰在有機(jī)合成中的應(yīng)用[J]. 車榮睿.  精細(xì)化工. 1987(03)



本文編號：3142142