目的對特異性二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑維達列汀合成工藝方法進行探索及優(yōu)化。方法通過文獻調研,分析報道路線的優(yōu)缺點,進而確定合成工藝路線。通過對限速步驟中的主要中間體設計正交實驗或單因素實驗,確定關鍵工藝參數。結果目標化合物與中間體的結構均經過¹H NMR、MS譜確證,反應總收率為38.5%。結論該合成工藝路線具有原料便宜易得、操作簡單、條件溫和等優(yōu)點,并通過優(yōu)化結晶溶劑提高了收率,更適合工業(yè)化生產。 

【文章來源】：國際藥學研究雜志. 2020,47(08)北大核心

【文章頁數】：6 頁

【部分圖文】：

本研究采用的維格列汀合成路線圖注：DCC:N,N-二環(huán)己基碳二亞胺；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氫呋喃

該反應為一鍋法合成化合物8，先進行硝化再水解。本研究從混酸的投料比反應時間、溫度以及p H等因素對化合物8的合成條件進行優(yōu)化（表9～表10和圖3～圖4）。表9結果表示，隨著硝化試劑投料量的增加，原料反應更充分，反應收率明顯提高，當6∶HNO3∶H2SO4摩爾比為1∶2∶4時，反應收率最佳為84.2%，繼續(xù)增加濃硫酸投料量收率反而降低，考慮工業(yè)生產時，濃酸量越多，反應越危險，原料也越浪費，故選擇投料比6∶HNO3∶H2SO4=1∶2∶4為宜。

圖3結果表明，提高反應溫度可顯著提高反應收率，當反應溫度為60℃時，收率最高，可達84.2%。繼續(xù)提高反應溫度收率略有降低，并且更加耗能，增加了反應成本。綜上考慮，將溫度定在60℃最合適。圖4結果表明，p H值對反應的影響很明顯，利用氫氧化鉀溶液中和過量的酸，調整溶液中OH-的濃度，保證水解反應的順利進行。當p H這11，收率基本穩(wěn)定為84.2%，考慮到成本和三廢的處理問題，選取p H11～12比較合理。


本文編號：3140327