研究目的:世界衛(wèi)生組織2018年對癌癥的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明,惡性腫瘤的發(fā)生率逐年增多,已成為很多國家及地區(qū)威脅人類壽命的最重要的因素。隨著自然科學、基礎(chǔ)學科的發(fā)展,目前抗腫瘤治療手段不斷豐富,藥物治療已從單一的細胞毒藥物（化療）發(fā)展至內(nèi)分泌、靶向、免疫治療等多種手段,使得患者的生存期有了明顯的改善。于此同時,全球癌癥治療相關(guān)費用持續(xù)升高。據(jù)統(tǒng)計,用于治療和護理的支出從2013年的960億美元升到2017年的1330億美元,癌癥成為重要的社會公共衛(wèi)生問題。遺憾的是仍然有相當多的晚期病人不能從其他療法中獲益,化療仍是他們最重要的治療手段。更有效、副作用更低、價格低廉、廣譜的細胞毒藥物仍然是科學家和臨床醫(yī)生為患者追求的目標。鉑類化合物不依賴細胞周期,通過干擾癌細胞DNA雙鏈的復制,最終引起癌細胞死亡,是目前臨床應用最多、最廣譜的金屬類化療藥。但療效有限、耐受性差、毒副作用較大等問題,使其廣泛應用受到一定限制。因此,研發(fā)更為高效、低毒的新型非鉑金屬類藥物具有重要的現(xiàn)實意義。目前已有多項研究顯示釕基化合物有很好的DNA結(jié)合性和低毒性,并且可以通過改變其配體而產(chǎn)生不同的抗腫瘤活性,顯示出巨大的抗腫瘤潛力... 

【文章來源】：廣東藥科大學廣東省

【文章頁數(shù)】：55 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

配合物1和2的結(jié)構(gòu)

廣東藥科大學碩士研究生學位論文22圖3-1LOFLX(A),配合物1(B)和2(C)與CT-DNA的電子吸收光譜Fig.3-1ElectronicabsorptionspectraofLOFLX(A),complex1(B)and2(C)withCT-DNA3.2.2熒光光譜熒光光譜是研究小分子物質(zhì)與核酸相互作用的方法之一。配合物與DNA的結(jié)合方式不同，結(jié)合后會產(chǎn)生的熒光光譜變化也會不同。以插入方式與DNA結(jié)合的化合物，由于它們的振動模式受到了抑制或由于它們受到DNA堿基間疏水環(huán)境的保護，免于受水分子的淬滅，它們的發(fā)光強度會增強。發(fā)光強度變化的強弱可以反應配合物與DNA相互作用的強弱。如圖3-2所示，在波長284nm的激發(fā)光作用下，LOFLX（圖3-2A）在460nm附近顯示出很強的熒光發(fā)射峰。隨著CT-DNA濃度的增加，在LOFLX的發(fā)射光譜中觀察到發(fā)光強度有所降低，且降低的程度與DNA的濃度呈線性關(guān)系，說明了DNA對喹諾酮藥物的熒光有淬滅作用。但是，DNA對配合物的熒光作用是增強的，如圖3-2B和3-2C所示，隨著DNA的加入，配合物1和2的發(fā)射強度顯著增加，其增強程度與DNA濃度呈線性關(guān)系。表明了配合物1和2可以與CT-DNA產(chǎn)生強烈的相互作用，并被DNA的疏水口袋有效保護而免受水分子淬滅。隨著

廣東藥科大學碩士研究生學位論文23CT-DNA濃度的增加，當[DNA]/[化合物]的比率達到3.0時，LOFLX，配合物1和2的熒光強度分別為原來的0.91、1.25和1.37倍，表明了這些化合物與DNA結(jié)合的親和力大小為2>1>LOFLX。這些結(jié)果也與它們的抗癌活性和電子吸收光譜結(jié)果一致，表明DNA結(jié)合特性可能與其抗癌活性密切相關(guān)。圖3-2LOFLX(A),配合物1(B)和2(C)與CT-DNA的熒光光譜Fig.3-2FluorescencespectraofLOFLX(A),complex1(B)and2(C)withCT-DNA3.2.3粘度測量為了進一步闡明這些化合物與CT-DNA的結(jié)合方式，進行了對雙螺旋DNA長度變化敏感的粘度測量[123]。通常，化合物的經(jīng)典插入模式會導致DNA溶液的粘度顯著增加，因為堿基對被分離以容納化合物，導致了DNA螺旋的延長。相反，化合物的部分插入和/或非經(jīng)典插入（例如外部凹槽結(jié)合或靜電作用）可導致DNA溶液粘度降低或無變化，因為化合物可以通過扭結(jié)（或彎曲）DNA螺旋來減少DNA的有效長度[124]。圖3-3顯示了在存在LOFLX，1，2，[Ru(bpy)3]2+以及溴化乙錠（EB）的情況下CT-DNA相對粘度的變化。EB是一種經(jīng)典的DNA嵌入劑，可以通過嵌入模式

【參考文獻】：
期刊論文
[1]2018全球癌癥統(tǒng)計報告解讀[J]. 王寧,劉碩,楊雷,張希,袁延楠,李慧超,季加孚.  腫瘤綜合治療電子雜志. 2019(01)



本文編號：3137372