Hsp90參與癌癥發(fā)生和發(fā)展的各種過(guò)程,可以維持腫瘤細(xì)胞的存活并抑制其凋亡,因此Hsp90是癌癥治療的重要藥物靶標(biāo)。開(kāi)發(fā)有效的Hsp90抑制劑是治療癌癥的有效策略。本論文基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化,有望開(kāi)發(fā)出新型、低毒的Hsp90抑制劑。首先,論文綜合運(yùn)用類(lèi)藥篩選和分子對(duì)接對(duì)Specs數(shù)據(jù)庫(kù)中的化合物進(jìn)行了虛擬篩選工作,結(jié)合評(píng)價(jià)函數(shù)和作用模式分析選出可能與Hsp90發(fā)生較好相互作用的21個(gè)化合物。經(jīng)細(xì)胞水平的抗腫瘤活性測(cè)試分析,選出1,3-二芐基-2-芳基-咪唑烷作為開(kāi)發(fā)新型Hsp90抑制劑的先導(dǎo)化合物。接著,以2-芳基-咪唑烷為核心骨架設(shè)計(jì)一系列衍生物,以取代乙二胺和醛類(lèi)為原料,在乙醇-水溶劑體系中進(jìn)行反應(yīng),共合成得到22個(gè)2-芳基-咪唑烷衍生物。細(xì)胞水平的抗腫瘤活性測(cè)試表明,該類(lèi)化合物對(duì)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549均有一定的抗增殖活性。其中,化合物4a對(duì)MCF-7和A549細(xì)胞系顯示出最強(qiáng)的抗增殖活性,IC₅₀值分別為21.58μM和31.22μM;構(gòu)效關(guān)系研究表明,N-芐基對(duì)1,3-二芐基-2-芳基咪唑烷的抗癌活性起關(guān)鍵作用。咪唑烷1,3位氮... 

【文章來(lái)源】：大連理工大學(xué)遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：83 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
1 緒論
    1.1 Hsp90結(jié)構(gòu)
    1.2 Hsp90功能
    1.3 Hsp90與腫瘤
    1.4 Hsp90抑制劑的研究現(xiàn)狀
        1.4.1 Hsp90C端抑制劑
        1.4.2 Hsp90N端抑制劑
    1.5 研究意義
2 Hsp90抑制劑的虛擬篩選
    2.1 引言
    2.2 虛擬篩選策略及流程
    2.3 類(lèi)藥篩選
    2.4 分子對(duì)接
        2.4.1 分子對(duì)接思路
        2.4.2 小分子庫(kù)的準(zhǔn)備
        2.4.3 作用靶點(diǎn)的定義
        2.4.4 Libdock對(duì)接
        2.4.5 CDOCKER對(duì)接
    2.5 化合物聚類(lèi)分析
    2.6 本章小結(jié)
3 2-芳基咪唑烷類(lèi)化合物的合成
    3.1 目標(biāo)分子設(shè)計(jì)
    3.2 合成路線設(shè)計(jì)
        3.2.1 以硫氰酸甲酯為原料合成咪唑烷
        3.2.2 以醛為底物合成咪唑烷
        3.2.3 2-芳基咪唑烷的合成方法
    3.3 2-芳基咪唑烷類(lèi)化合物的合成
        3.3.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑
        3.3.2 N,N'-二芐基-2-芳基-咪唑烷
        3.3.3 N,N'-二苯基-2-芳基-咪唑烷
        3.3.4 N,N'-二乙基-2-芳基-咪唑烷
        3.3.5 N,N'-二甲基-2-芳基-咪唑烷
    3.4 本章小結(jié)
4 2-芳基咪唑烷類(lèi)化合物的活性測(cè)試
    4.1 實(shí)驗(yàn)材料
        4.1.1 細(xì)胞系和培養(yǎng)基
        4.1.2 試劑與材料
        4.1.3 主要試劑配制
        4.1.4 主要實(shí)驗(yàn)儀器
    4.2 細(xì)胞復(fù)蘇、傳代和凍存
        4.2.1 細(xì)胞復(fù)蘇
        4.2.2 細(xì)胞傳代
        4.2.3 細(xì)胞凍存
    4.3 MTT實(shí)驗(yàn)
        4.3.1 MTT實(shí)驗(yàn)原理
        4.3.2 MTT實(shí)驗(yàn)步驟
        4.3.3 抗增殖活性測(cè)試結(jié)果
    4.4 Western Blot實(shí)驗(yàn)
        4.4.1 細(xì)胞總蛋白的提取
        4.4.2 Western Blot
        4.4.3 1,3-二芐基-2-芳基咪唑烷對(duì)Hsp90客戶蛋白表達(dá)量的影響
    4.5 熒光偏振實(shí)驗(yàn)（FP assay）
        4.5.1 實(shí)驗(yàn)步驟
        4.5.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    4.6 2-芳基咪唑烷化合物的構(gòu)效關(guān)系探究
    4.7 本章小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄A 核磁譜圖
攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]樟腦酸基苯磺酰胺類(lèi)化合物的合成及抑菌活性研究[J]. 馬獻(xiàn)力,閔方倩,段文貴,李芳耀,劉陸智,岑波,雷福厚.  林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè). 2015(01)
[2]分子對(duì)接方法應(yīng)用與發(fā)展[J]. 吳堅(jiān),薛曉燕,王麗芳,郭小華,肖林林.  亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥. 2013(12)
[3]熱休克蛋白90三磷酸腺苷酶的調(diào)控機(jī)制研究[J]. 馬貞,魏靜.  生命科學(xué). 2012(10)
[4]淺談順鉑在進(jìn)展期胃癌治療中的臨床研究進(jìn)展[J]. 唐珍珠,劉杰書(shū).  中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用. 2011(24)
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碩士論文
[1]三氮唑并哌嗪類(lèi)Hsp90抑制劑的合成及結(jié)構(gòu)優(yōu)化[D]. 徐夢(mèng)依.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2014



本文編號(hào)：3133002