目的通過(guò)虛擬篩選獲得目標(biāo)化合物,為靶向PARP14催化結(jié)構(gòu)域抗腫瘤藥物研發(fā)提供潛在先導(dǎo)化合物。方法采用SYBYL-X 2.0軟件對(duì)自主構(gòu)建化合物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選,獲得與靶標(biāo)結(jié)合良好的目標(biāo)化合物,分析其復(fù)合物模擬三維結(jié)構(gòu)與分子互作機(jī)制。結(jié)果成功獲得14個(gè)目標(biāo)化合物（Total score≥6分,Cscore≥4分）,選取5個(gè)代表化合物,其主要通過(guò)氫鍵作用與PARP14催化結(jié)構(gòu)域緊密聯(lián)結(jié)。結(jié)論成功獲得14個(gè)目標(biāo)化合物,為靶向PARP14催化結(jié)構(gòu)域抗腫瘤藥物研發(fā)提供潛在先導(dǎo)化合物。 

【文章來(lái)源】：臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐. 2020,5(30)

【文章頁(yè)數(shù)】：3 頁(yè)

【部分圖文】：

5個(gè)代表化合物的分子結(jié)構(gòu)

目前已有多個(gè)靶向PARP1/2的抗腫瘤藥物上市，但是這些藥物的選擇性不高，毒副作用較大。如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的PARP1/2抑制劑維利帕尼，臨床二期研究顯示，患有BRCA突變和復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在接受治療時(shí)，容易出現(xiàn)貧血、疲勞、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)[6]�；赑ARP14在腫瘤增殖中的關(guān)鍵作用，靶向PARP14的抑制劑已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新策略。目前，PDB數(shù)據(jù)庫(kù)已經(jīng)發(fā)布了22個(gè)關(guān)于PARP14的結(jié)構(gòu)，其中包含19個(gè)PARP14結(jié)構(gòu)域與配體結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，為靶向PARP14的藥物設(shè)計(jì)與虛擬篩選奠定了良好基礎(chǔ)[7]。本研究以PARP14催化結(jié)構(gòu)域?yàn)榘袠?biāo)，通過(guò)虛擬篩選，成功獲得14個(gè)目標(biāo)化合物，可為靶向PARP14的抗腫瘤藥物研發(fā)提供潛在的先導(dǎo)化合物。本研究5個(gè)代表化合物結(jié)合在活性口袋中，與活性口袋匹配良好，周?chē)杏休^大空間可供后期結(jié)構(gòu)優(yōu)化。分子互作分析表明，與研究模型配體XL2相比，5個(gè)代表化合物與PARP14活性口袋形成了完全不同的氫鍵相互作用。此外，因?yàn)槟M結(jié)構(gòu)中沒(méi)有水分子，所有互作分析中沒(méi)有水介導(dǎo)的氫鍵。這些差異一方面是由化合物結(jié)構(gòu)差異性決定的。另一方面，雖然虛擬篩選作為一個(gè)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和高通量篩選的重要方法，具有高效率、高通量、低成本等優(yōu)勢(shì)[4]。但是，畢竟是理論計(jì)算結(jié)果，其準(zhǔn)確性與選取軟件和算法密切相關(guān)，尚需通過(guò)晶體學(xué)手段和體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，才能更好地應(yīng)用于新藥研發(fā)。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]分子對(duì)接在藥物虛擬篩選中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 張煜卓,戚涵姝,谷笑雨,李天樂(lè),劉麗艷,于湛.  廣州化學(xué). 2017(06)



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