目的:C-Met激酶是由原癌基因C-Met編碼的蛋白,是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子唯一的特異性酪氨酸受體,并且其在腫瘤組織中呈現(xiàn)過(guò)度表達(dá),因而成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。BMS-2是美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb Company）研發(fā)的小分子C-Met激酶抑制劑,具有較好的激酶抑制活性。但BMS-2由于其較差的水溶性以及臨床上表現(xiàn)出的腎毒性而被迫終止于臨床Ⅱ期試驗(yàn)。課題組前期通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物小分子C-Met激酶抑制劑BMS-2進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化,設(shè)計(jì)得到一系列目標(biāo)化合物。通過(guò)GTL-16人胃癌細(xì)胞為篩選模型,篩選獲得高活性的目標(biāo)化合物,2-（3-嗎啉丙基氨基）-3-（4-氟苯基）-4-氧基-3,4-二氫嘧啶-5-甲酸[3-氟-4-（6,7-二甲氧基喹啉）-4-氧基苯基]酰胺（A2）,其IC₅₀為29 nM,優(yōu)于先導(dǎo)化合物BMS-2(IC₅₀為60 nM)。本文旨在判斷高活性目標(biāo)化合物A2是否具有成為新型小分子C-Met激酶抑制劑的成藥性潛力,分別從物理化學(xué)性質(zhì)、生物化學(xué)性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)三個(gè)方面對(duì)高活性目標(biāo)化合物A2進(jìn)行初步... 

【文章來(lái)源】：山西醫(yī)科大學(xué)山西省

【文章頁(yè)數(shù)】：68 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

專屬性考察色譜圖

圖 1-1 專屬性考察色譜圖A：空白色譜甲醇；B：化合物 A2 溶液線化合物 A2 的儲(chǔ)備液 100.00μg/mL，用色譜甲醇稀釋 1.2.2 項(xiàng)下“色譜條件”平行進(jìn)樣三次進(jìn)行分析，記準(zhǔn)曲線的線性范圍為 2.00-80.00 μg/mL，以濃度為橫用面積歸一化法得到線性回歸方程：A=140.33C-104.，如圖 1-2。

25℃表觀溶解度 (μg/mL) 37℃表觀溶解度9.63±1.39 9.48±1.318.26±1.30 18.03±1.18.84±0.90 18.11±0.19.20±0.81 18.26±0.18.74±0.82 18.46±0.19.23±0.86 18.10±0.19.22±0.83 18.34±0.19.82±0.95 18.52±0.配系數(shù) C油相/C水相，取對(duì)數(shù)計(jì)算表觀脂水分配系數(shù)。實(shí)在不同的 pH 環(huán)境下，化合物 A2 的表觀脂水分

【參考文獻(xiàn)】：
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