上世紀90年代,科學家提出腫瘤是一種細胞周期疾病,細胞周期調(diào)控中的任一環(huán)節(jié)的改變,都可能導致腫瘤的發(fā)生。隨著對細胞周期調(diào)控機制的深入研究,尤其是自LelandH.Hartwell等因揭示了細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）在細胞周期調(diào)控中的核心地位而獲得2001年諾貝爾生理學/醫(yī)學獎以來,CDK已經(jīng)成為了新型抗癌藥物研發(fā)的熱點領域。目前已發(fā)現(xiàn)的與細胞周期調(diào)控有關(guān)的分子主要有三大類:細胞周期蛋白（Cyclins）、細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CKI）,其中,細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）是細胞周期調(diào)控網(wǎng)絡的核心,CDK的功能異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)的細胞周期蛋白依賴性激酶有20多種亞型,其中CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等主要參與細胞周期的調(diào)控,在無外界信號的刺激下,視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（RB）與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合并抑制了轉(zhuǎn)錄因子E2F的活性,使腫瘤細胞處于G0期。在外界有絲分裂信號刺激下,腫瘤細胞進入有絲分裂G1期,細胞周期蛋白cyclinD合成增加,與CDK4/6結(jié)合,使得視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（RB）磷酸化,部分解除了 RB對... 

【文章來源】：南方醫(yī)科大學廣東省

【文章頁數(shù)】：87 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１ＣＤＫ２和ＡＴＰ的復合物晶體結(jié)構(gòu)（ＰＤＢ：?１ＨＣＫ）??Ｆｉｇ．?１．１?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｈｕｍａｎ?ＣＤＫ２?ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ?ｗｉｔｈ?ＡＴＰ（ＰＤＢ?ｃｏｄｅ?１ＨＣＫ）??

?分為兩大類。一類細胞周期蛋白依賴性激酶參與細胞周期的調(diào)控，其主要有??ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６等（見圖１．２）。在無外界信號的刺激下，視網(wǎng)??膜母細胞瘤蛋白（ＲＢ）與轉(zhuǎn)錄因子Ｅ２Ｆ結(jié)合并抑制了轉(zhuǎn)錄因子Ｅ２Ｆ的活性，??使腫瘤細胞處于Ｇ〇期。在外界有絲分裂信號刺激下，腫瘤細胞進入有絲分裂??Ｇ期，細胞周期蛋白ｃｙｄｉｎＤ合成增加，與ＣＤＫ４／６結(jié)合，使得視網(wǎng)膜母細胞??瘤蛋白（ＲＢ）磷酸化，部分解除了?ＲＢ對Ｅ２Ｆ的抑制作用，使細胞周期進行??所需的細胞周期蛋白ｃｙｃｌｉｎＥ等表達增加。在有絲分裂Ｇ后期，細胞周期蛋白??ｃｙｃｌｉｎ?Ｅ與ＣＤＫ２結(jié)合，進一步磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（ＲＢ），轉(zhuǎn)錄因子??Ｅ２Ｆ的活性被釋放，惡性腫瘤細胞通過Ｇｉ／Ｓ限制點，開始進入Ｓ期。此時，細??胞周期蛋白ｃｙｃｌｉｎ?Ａ取代細胞周期蛋白ｃｙｃｌｉｎＥ

ＣＤＫｓ抑制劑是６－二甲基氨基嘌呤，它是以阿〇１七＿１。２０００年，Ｏｔｙｅｐｋａ等［２（）］以嘌呤類環(huán)等方法設計合成了如圖１．３所示的化學６０２７），生測活性發(fā)現(xiàn)該化合物具有較強的ＣＤＫ２的ＩＣ５Ｑ值分別為７和１７?ｐｍｏｌ．ＬＴ、結(jié)構(gòu)分析顯示，ＮＵ６０２７中Ｈ的供體－受體－。對其構(gòu)效關(guān)系進行分析，５－位的亞硝基性十分重要，因為其通過與相鄰的６－位氨，確保嘧啶類化合物與母體嘌呤在化學結(jié)有類似于嘌呤衍生物的多個修飾位點的ｐＲｂ的磷酸化，并且在ｐＲｂ?（＋）細胞中阻斷結(jié)構(gòu)更為簡單的新型啼啶類ＣＤＫｓ抑制

【參考文獻】：
期刊論文
[1]2012年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J]. 陳萬青,鄭榮壽,張思維,曾紅梅,左婷婷,賈漫漫,夏昌發(fā),鄒小農(nóng),赫捷.  中國腫瘤. 2016(01)
[2]CDK抑制劑在抗腫瘤領域的研發(fā)進展[J]. 謝韶,丁健,陳奕.  藥學進展. 2015(10)
[3]具有抗腫瘤活性的嘧啶類化合物研究進展[J]. 趙培亮,游文瑋,段安娜.  藥學學報. 2012(05)
[4]細胞周期蛋白依賴性激酶與腫瘤關(guān)系的研究進展[J]. 田翠孟,魏素菊.  實用腫瘤雜志. 2010(04)



本文編號：3124166