第一部分:R-（+）-XK469的合成新工藝研究喹喔啉及其衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化工中間體,廣泛應(yīng)用于化學(xué)、生物、醫(yī)藥等領(lǐng)域,含有該單元的衍生物對腫瘤、病毒、細菌都具有較好的生物活性,同時對一些病原微生物也具有較好的抑制活性。R-（+）-2-{4-[（7-氯喹喔啉-2-基）氧基]苯氧基}丙酸,即R-（+）-XK469,是人工合成的喹喔啉含氧苯基丙酸的衍生物,由美國杜邦制藥公司開發(fā)研制。R-（+）-XK469作為一種新型抗腫瘤藥物DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱβ催化型抑制劑,對許多實體瘤模型均有效。目前作為候選藥物（NSC698215）正進行Ⅰ期臨床的研究。此外,R-（+）-XK469對于多種耐藥細胞及多藥耐藥細胞株也有活性,顯示了其良好的臨床應(yīng)用前景。實驗表明,作為XK469的兩個光學(xué)異構(gòu)體,R-（+）-型和R-（-）型異構(gòu)體均具有抗腫瘤活性,R-（+）-型異構(gòu)體的活性要高于R-（-）型異構(gòu)體,毒性也相對較低。鑒于R-（+）-XK469的良好應(yīng)用前景,我們擬對其合成進行工藝優(yōu)化,試圖探索一種更高效簡易、環(huán)境友好型的合成路線。本文第一章在總結(jié)R-（+）-XK469已有的合成路線的基礎(chǔ)上提出了全新... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－２：?ＸＫ４６９的光學(xué)異構(gòu)體及結(jié)構(gòu)式分析??

表１－５：?Ｒ－（＋）－ＸＫ４６９高效液相純度測定詳細數(shù)據(jù)??峰保留時?類型?峰寬?峰面積?峰高?峰面積??間［ｍｉｎ］?［ｍｉｎ］?［ｍＡＵ＊Ｓ］?［ｍＡＵ］?％??１?２．３１４?ＭＭ?０．０６８２?２５．６１２７３?６．２６３７２?０．２３０２??２?３．３１３?ＭＦ?０．１１７４?１，０９９４７ｅ４?１５６０．８６２０６?９８．８１３６??３?３．７６６?ＦＭ?０．１０８４?６７．６３２０１?１０．３９７３７?０．６０７８??４?５．８４８?ＭＭ?０．１３４５?１１．５４９０６?１．４３１０９?０．１０３８??５?６．８４８?ＭＭ?０．１８３４?２７．２０９１８?２．４７３０１?０．２４４５??總量?１．１１２６７ｅ４?１５８１．４２７２５??信號?ＤＡＤ１?Ｄ?Ｓｉｇ＝２５４?１６?Ｒｅｉ＾３６０?４０??２．?６本章結(jié)論??本章在總結(jié)前文的基礎(chǔ)上提出了一種新的Ｒ－（＋）－ＸＫ４６９合成路線，為??Ｒ－（＋）－ＸＫ４６９的工藝優(yōu)化提供了新的思路。實驗所用合成路線中創(chuàng)新性的引用??Ｂｏｃ，達９２％，?Ｒ－＋－ＸＫ４６９喹喔??

毒的一種［３３＿３４］。該病毒其主要特點是對人體的輔助Ｔ淋巴細胞系統(tǒng)有較強的靶??向十１：．，病毒侵入機休后會選擇性的沖擊帶何ＣＤ４分子的細胞，然后和細胞結(jié)合，??或足轉(zhuǎn)錄形成新病毒或是形成潛伏庫終生難以消除（如圖２－１）。這些細胞主耍??包拈１Ｔ１．核Ｒ噬細胞，樹細胞等細胞，Ｔ淋巴細胞。??ＣＤ４＋Ｔ?細胞??＾?ＨＩＶ??Ｖ?＊?Ｊ??圖２－１：?ＨＩＶ感染機制??高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ＨＡＡＲＴｆ５］是整合多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑??制劑而形成（后又將整合酶抑制劑引入），是目前世界上公認(rèn)的最有效的治療??Ｈ１Ｖ的方法，可將患者體內(nèi)血液病毒水平降低至不可檢測水平［３６］。但病毒并不??是就這樣被徹底清除了，而是以潛伏狀態(tài)存在于機體的部分細胞亞群中，治療一??旦停止，病毒乂會卷土重來。造成該現(xiàn)象的主要原因是：感染ＨＩＶ后，存在于??病毒庫中的病毒會在一些細胞內(nèi)蟄伏形成潛伏態(tài)，在ＨＡＡＲＴ等殺滅手段停用??病毒將重新大量復(fù)制。由于病毒儲存庫的存在

【參考文獻】：
期刊論文
[1]HIV-1潛伏感染體外實驗?zāi)Ｐ脱芯窟M展[J]. 康學(xué)軍,楊怡姝.  中國生物工程雜志. 2015(08)
[2]2-（4-芳氧苯氧基）丙酸類化合物的研究進展[J]. 劉祈星,柳愛平,胡艾希,黃明智,歐曉明,周海峰.  農(nóng)藥. 2015(08)
[3]R-（+）-2-（4-羥基苯氧基）丙酸酯衍生物的合成與晶體結(jié)構(gòu)研究[J]. 韓翠平,孫杰,黃統(tǒng)輝.  化學(xué)試劑. 2015(04)
[4]調(diào)控HIV-1轉(zhuǎn)錄和潛伏激活的機制及相關(guān)因子（英文）[J]. Rong-diao LIU,Jun WU,Rui SHAO,Yu-hua XUE.  Journal of Zhejiang University-Science B（Biomedicine & Biotechnology）. 2014(05)
[5]HIV潛伏感染激活劑研究進展[J]. 吳潤東,劉光明,龐偉.  中國藥理學(xué)通報. 2014(01)
[6]喹喔啉衍生物的設(shè)計合成及抗腫瘤活性研究[J]. 趙翠花,陳奕,丁健,段文虎.  藥學(xué)學(xué)報. 2005(09)

碩士論文
[1]基于R（+）XK469的結(jié)構(gòu)修飾與初步抗腫瘤活性評價[D]. 韓雪梅.山東大學(xué) 2015
[2]多環(huán)喹喔啉類雜環(huán)化合物的合成[D]. 彭占榮.云南大學(xué) 2013
[3]喹喔啉及其衍生物的合成研究[D]. 羅宗偉.重慶醫(yī)科大學(xué) 2007



本文編號：3122791