目的:電壓門控質(zhì)子通道在各種細(xì)胞類型和組織中都有表達(dá)。電壓門控質(zhì)子通道Hv1在質(zhì)子擠出、p H內(nèi)平衡和多種細(xì)胞類型活性氧的產(chǎn)生中起著重要作用,比如在肺上皮細(xì)胞和精子中的酸性擠出以及浮游植物中p H穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)都有著重要作用。研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的p H相反,腫瘤細(xì)胞胞外p H呈酸性,而胞內(nèi)p H呈堿性。腫瘤的這種酸性微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為有關(guān),如促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移、逃避免疫攻擊等,這些行為暗示著Hv1電壓門控質(zhì)子通道可能在腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。大量研究表明Hv1電壓門控質(zhì)子通道在侵襲性較高的乳腺癌中高度表達(dá),同時在結(jié)直腸腺癌、膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤中,Hv1電壓門控質(zhì)子通道的表達(dá)也明顯高于正常組織。在免疫細(xì)胞中,通過NADPH氧化酶復(fù)合物產(chǎn)生活性氧物質(zhì)期間,Hv1電壓門控質(zhì)子通道參與電荷補償。Hv1活性過高的情況下會增加癌細(xì)胞的增殖和侵襲性,并使缺血性中風(fēng)的腦損傷惡化。目前發(fā)現(xiàn)化合物2-胍基苯并咪唑（2GBI）可從細(xì)胞內(nèi)側(cè)結(jié)合電壓感受域（VSD）來抑制Hv1質(zhì)子傳導(dǎo),但并不能完全阻滯Hv1。所以我們需要開發(fā)與人源電壓門控質(zhì)子通道Hv1結(jié)合更好的結(jié)構(gòu)抑制劑。方法:利... 

【文章來源】：天津醫(yī)科大學(xué)天津市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：92 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

2GBI與人源Hv1的相互作用以及2GBI、ClGBI的分子結(jié)構(gòu)

Hv1和3WKV序列比對

11圖 1.2 （A）Hv1 和 3WKV 蛋白螺旋結(jié)構(gòu)的疊合，綠色代表晶體結(jié)構(gòu) 3WKV，紅色代表 Hv1 受體（B）Hv1 模型的拉氏圖，位于有利區(qū)域的殘基顯示為綠色，而位于不利扭轉(zhuǎn)角度區(qū)域的殘基顯示為紅色1.2.2 虛擬篩選與分子對接通過 schrodinger 2015 軟件包（Maestro 10.2）的高通量虛擬篩選、SP 和 XP對接，我們獲得了許多與2GBI相比具有更高的親和力和更好的結(jié)合模式的分子。表 1.1 列出了前 9 個化合物的結(jié)構(gòu)和 2GBI 的對接結(jié)果。與 Hv1 超精準(zhǔn)對接的配體最佳對接分?jǐn)?shù)是-11.24kcal/mol，這比 2GBI 的對接得分高的多。


本文編號：3115632