慢性粒細胞白血�。–ML）是一種克隆性造血干細胞紊亂、骨髓增生性疾病,以費城染色體（Ph）為特征,CML的發(fā)生和發(fā)展與Bcr-Abl酪氨酸激酶有著密切的聯(lián)系。目前CML的治療藥物主要是靶向Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑（Bcr-Abl TKI）,但Bcr-Abl基因點突變及P環(huán)突變等原因會使藥物產(chǎn)生耐藥性。耐藥問題的出現(xiàn)促使藥物研究者們積極尋找新的、高效、低毒的CML藥物。本文以上市Bcr-Abl TKI的構效關系研究結果為指導,結合課題組前期研究基礎,運用生物電子等排原理和活性結構拼合原理等方法,以達沙替尼（Dasatinib）結構中的噻唑環(huán)來替換伊馬替尼（格列衛(wèi),Imatinib）中的嘧啶環(huán),同時保留了Imatinib結構中的苯甲酰胺基團,設計了一系列全新結構的噻唑氨基-苯甲酰胺衍生物,期望得到可克服Imatinib及T315I突變所引起耐藥問題的小分子藥物。為了驗證上述設計,首先利用分子模擬軟件SYBYL-X2.0對所設計化合物與靶點Abl及Abl^T315I激酶進行分子對接模擬,并給出擬合打分值。分子模擬結果表明:所設計化合物與靶點Abl及Abl^T... 

【文章來源】：南華大學湖南省

【文章頁數(shù)】：102 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

噻唑酰胺-苯甲酰胺衍生物作為新型Bcr-Abl抑制劑的設計思路

CH32.43（s，3H）OCH33.67（s，3H）NHCH24.02 (d，J = 4.0 Hz，2H)2×C6H47.26-8.07 (m，8H)CONH 8.90 (t，J = 4.0，1H)NH 10.30 (s，1H)由于噻唑環(huán)吸電子效應，因此，噻唑環(huán)上相連的 CH3位移值稍大，在 2.43 ppm處；與酯基相連的 CH3，受到吸電子基的影響，電子云密度降低，化學位移值增大，故出現(xiàn)在 3.67 ppm 處；CH2受到臨近 NH 的影響裂分成二重峰，耦合參數(shù) J= 4.0 Hz；二個苯環(huán)C6H4，C6H4上的H以多峰形式出現(xiàn)在7.26-8.07 ppm處；CONH上的 H，受到臨近 CH2的影響裂分成三重峰，耦合參數(shù) J = 4.0；化學位移 10.30處為一個單峰，是與苯環(huán)相連的 NH 上活潑 H 的位置。其1HNMR 如圖 3.2 所示：

圖 4.2 3m 的化學結構和 3m 與 Abl 和 AblT315I的結合模式（A）3m 的化學結構式。（B）3m 與 Abl 的 ATP 結合位點的結合模式：藍色表示 3m；黃色虛線表示 3m 與受體所形成的氫鍵；紫色表示形成氫鍵的氨基酸殘基。（C）3m 與 AblT315I的 ATP 結合位點的結合模式：守門人殘基 Ile 315 用橘色表示并且與 3m 有足夠的空間空隙�；衔� 3m 利用 PYMOL 模擬其與野生型及 T315I 突變型 Abl 的作用模式，模擬結果如圖 4.2 所示。對接結果顯示：正如預期的那樣，3m 顯示出對 Abl 與Imatinib 一樣具有高親和力。它通過兩個氫鍵與看門人 Thr 315 殘基完美結合；末端甲氧基通過形成氫鍵以極好的方式占據(jù)了 Asp 381 重要疏水口袋（N 末端活化環(huán)的 DFG-基序的一部分）；此外，3m 苯環(huán)上的羥基與 Thr 319 形成了另外一個氫鍵（圖 4.2 B）。

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3114132