G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是細(xì)胞表面最大的受體家族，其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和藥物開發(fā)中占據(jù)著核心的位置。在所有現(xiàn)代藥物中，有40%以上是以G蛋白偶聯(lián)受體為靶標(biāo)，其中著名的藥物包括奧氮平、氯雷他定、雷尼替丁、替加色羅等。蛋白酶激活受體（PARs）是細(xì)胞表面的一種GPCR，是GPCRs超家族成員之一。人類血小板表達(dá)PAR-1和PAR-4兩種凝血酶受體，是抗血栓藥物的靶標(biāo)之一。在2014年5月，PAR-1小分子拮抗劑Vorapaxar （ZontivityTM）被FDA批準(zhǔn)可用于預(yù)防血栓形成，它是目前唯一一個(gè)通過抑制凝血酶受體活性來治療血栓癥的藥物；然而，以PAR-1受體為靶標(biāo)的抗血栓藥物常常導(dǎo)致流血事故發(fā)生，因此Zontivity不能用于腦出血患者。PAR-4拮抗被證明不會(huì)導(dǎo)致流血事故，因此PAR-4小分子拮抗劑被認(rèn)為是安全有效的抗血栓藥物。目前，除了YD-3之外，沒有其他類型的PAR-4小分子拮抗劑被報(bào)道。G蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整流鉀通道（GIRKs）是一類通過GPCRs來調(diào)控鉀離子通道開放和關(guān)閉的內(nèi)向整流鉀通道。GIRK1/2廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是大腦中的主要GIRK通道類型，而GIRK1/4... 

【文章來源】：西北農(nóng)林科技大學(xué)陜西省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

GPCRs的Ga-亞型激活模型

例如凝血因子 Xa、纖溶酶、活化蛋白 C 和基質(zhì)等[8-11]。 GPCRs 激活是通過激動(dòng)劑與受體結(jié)合促發(fā)受體蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生而凝血酶受體 PAR-1 的激活是通過一種獨(dú)特的方式實(shí)現(xiàn)的。血酶裂解位點(diǎn)。凝血酶分為三個(gè)不同的區(qū)域，一個(gè)活性位點(diǎn)合位點(diǎn)位于酶的兩端，帶正電荷。外結(jié)合位點(diǎn)能與 PAR-1 的]，這個(gè)酸性區(qū)域被稱為類水蛭素結(jié)合位點(diǎn)，它與水蛭的抗凝列類似，PAR-1 的這個(gè)酸性區(qū)增強(qiáng)了其對(duì)凝血酶的親和力和 末端的 41 位精氨酸 Arg41 和 42 位絲氨酸 Ser42 處含有一個(gè)凝凝血酶通過酶促反應(yīng)裂解 PAR-1 的 N末端（Fig. 1-2），這種成了一個(gè)和 Serine42 連接的新的 N 末端（SFLLRN）即系鎖14]，然后與 PAR1 的第二個(gè)胞外環(huán)進(jìn)行分子內(nèi)對(duì)接而產(chǎn)生跨膜（Fig. 1-3）。另外，他們也發(fā)現(xiàn)人工合成肽 SFLLRN 作為激受體。

圖 1-3 PAR-1 激活機(jī)制[15]Figure 1-3 Mechanism of PAR-1 activation 受體是 Nysted 等在 1994 年通過牛神經(jīng)肽 A 受體序列從小鼠基因庫中篩們發(fā)現(xiàn)老鼠的 PAR2 受體是一個(gè)單拷貝基因，在腎，胰腺，小腸，胃，表達(dá)[5]。30%的老鼠 PAR-2 序列是與人 PAR-1序列相同，28%與老鼠的相同。人的 PAR-2 基因位于染色體 5q13，小鼠 PAR-2 基因位于染色體 PAR-1一樣，PAR-2也含有 7個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域， N末端位于胞外，有白酶裂解位點(diǎn)，C 末端在胞內(nèi)調(diào)控受體脫敏和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。然而，PAR-2 PAR-1完全不同。由于 PAR-2裂解位點(diǎn)不具有 PAR-1中供凝血酶結(jié)合因此不能被凝血酶激活。PAR-2 的激活是通過胰蛋白酶[5], 肥大細(xì)胞類胰血因子 VIIa[17]和 FXa[18]激活，其中胰蛋白酶是最高效的激活劑[5,19]。37 和 Ser37 之間裂解胞外 N末端氨基酸殘基，暴露出 SLIGKC(人)或)配體即系鎖配體，這個(gè)系鎖配體和細(xì)胞外的第二個(gè)胞外環(huán)結(jié)合從而激活成肽 SLIGK(人) 或 SLIGRL(鼠)作為激動(dòng)劑也能直接激活 PAR2 受體。


本文編號(hào)：3100710