目前臨床上細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥問(wèn)題已經(jīng)愈發(fā)嚴(yán)重,可供選擇的有效抗菌藥越來(lái)越少,同時(shí)研發(fā)新的抗菌藥耗費(fèi)的時(shí)間和金錢巨大。鐵載體—抗菌藥耦合物是目前解決細(xì)菌耐藥的一個(gè)有潛力的策略,它是將鐵載體與抗菌藥通過(guò)連接鏈相連接形成新的分子,巧妙地利用細(xì)菌鐵載體介導(dǎo)的鐵攝取系統(tǒng),在三價(jià)鐵—鐵載體復(fù)合物被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)菌的同時(shí),抗菌藥也被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)菌,從而發(fā)揮抗菌作用,這一策略被形象地稱為“特洛伊木馬程序”。本論文第一部分對(duì)抗菌藥及其耐藥,鐵載體—抗菌藥耦合物及其作用機(jī)制進(jìn)行了綜述,第二部分提出了擬合成的鐵載體—抗菌藥耦合物的設(shè)計(jì)思路,在此基礎(chǔ)上,以3-羥基吡啶酮為鐵載體,環(huán)丙沙星為抗菌藥,以不同鏈長(zhǎng)的α-氨基酸為連接鏈設(shè)計(jì)合成了 3個(gè)鐵載體—抗菌藥耦合物。每個(gè)化合物經(jīng)過(guò)上保護(hù)基、取代反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)、脫保護(hù)基這5步反應(yīng)得到。所有合成的目標(biāo)化合物均經(jīng)過(guò)1H NMR、13CNMR、HPLC-HRMS和熔點(diǎn)表征。在體外抗菌活性評(píng)價(jià)中,所設(shè)計(jì)的化合物只對(duì)對(duì)于環(huán)丙沙星敏感的肺炎克雷伯菌有一定的抗菌活性,其中ZY-2和ZY-3相比ZY-1活性較低,但是都不如陽(yáng)性對(duì)照鹽酸環(huán)丙沙星,后續(xù)還需要進(jìn)行進(jìn)一步的化合物設(shè)計(jì)... 

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【部分圖文】：

圖１．１０喹諾酮類抗菌藥物作用機(jī)制Ａ??

拓梢娜＇乂卜媸滿議ｊ??＝＾＝??圖１．１０喹諾酮類抗菌藥物作用機(jī)制Ａ??有取代基時(shí)，以氨基活性最強(qiáng)??Ｂ環(huán)可以是苯環(huán)、稠環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)??Ｉ??６位取代基對(duì)活性影響?Ｒ５?０?０??，．ｆ＞ｃ１＞Ｍ２＞＾ｒ６?Ｌ?｜：４?ｉ?Ｉ，?〇ｈ??Ｒ?Ａ」??Ｉ?含吡酮酸結(jié)構(gòu)的Ａ環(huán)是抗菌必??Ｒ７?７＾Ｙ?Ｎ?１?２?須被其他取代基取代活??引入取代基可明顯增強(qiáng)?Ｉ？?！?＼?Ｍｌ??ｐ比略等?，ｒ８?ｒ１?２位引入取代基活性消失或減弱，??／?可以用Ｎ原子代替Ｃ原子，藥動(dòng)學(xué)??，?性能改善??引入取代基，可減少光毒性，也可??與１位成環(huán)，活性保持??１位取代基對(duì)抗菌活性影響大

玫紅酵母酸（擔(dān)子菌酵母）；兒茶酚鹽型？．腸桿菌素（大腸桿菌和沙門氏菌），??ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｉｎ?（鮑曼不動(dòng)桿菌）；ａ－輕基竣酸鹽型：ｖｉｂｒｉｏｆｅｒｒｉｎ?（副溶血性弧菌），??ｓｔａｐｈｙｌｏｆｅｒｒｉｎＡ?（金黃色葡萄球菌）（圖１．１３）。??０?０?ＯＨ?Ｈ?Ｏ??＾ｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎ?Ｂ??ＯＨ?Ｈ?Ｏ?０?ＯＨ??Ｈ?？Ｈ３??。?紐酵母酸??ｌ？３?ｈ??５；ｈ。。??ＨＮ?Ａ?ｈ?ａ??腸桿菌素??人〇?〇?ＯＨ??０?丫?Ａｈ??ｈ〇ｉ６??廣ＮＨ??１??ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｉｎ??Ｖ＾ｏｈＨ?°??ＯＨ??ｖｉｂｒｉｏｆｅｒｒｉｎ??Ｈ〇＾°?ＯＨ??。。。Ｈ。??ＨＯｌＸ＾Ｎ?八ｓｔａｐｈｙｌｏｆｅｒｒｉｎＡ??ＯＨ?Ｈ?ｉ??Ｏ＾ＯＨ??圖１．１３細(xì)菌產(chǎn)生的代表性鐵載體??１４??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
[1]在離子液中合成氨基噻唑、噻唑琳酮類化合物[D]. 劉曼瓊.浙江大學(xué) 2007



本文編號(hào)：3096147