抑郁癥是一種常見的精神疾病,屬情感性障礙,呈慢性、反復(fù)發(fā)作,給患者生活、工作以及社會帶來嚴(yán)重的影響。自上世紀(jì)50年代至今,經(jīng)過幾十年的發(fā)展,抗抑郁新藥研發(fā)取得了許多重要進展,但其有效性、起效時間、副作用方面仍有較大的改進空間。研究發(fā)現(xiàn)5-HT、NA和DA的三重再攝取抑制劑（TRIs）有可能在起效時間、有效性等方面彌補現(xiàn)有抗抑郁藥物的不足,為抗抑郁新藥研發(fā)的重要方向。本課題組進行抗抑郁新藥研究已有十多年的歷史,前期發(fā)現(xiàn)TRIs類優(yōu)選化合物SIPI6116,其體外靶點活性與臨床候選藥物DOV-21947相當(dāng),體內(nèi)抗抑郁活性優(yōu)于上市藥物文拉法辛,藥代特性理想。而亞急毒實驗顯示其安全窗較低,初步推測可能與SIPI6116手性有關(guān)。本文首先對化合物SIPI6116進行拆分,合成兩個手性異構(gòu)體,將異構(gòu)體與SIPI6116同時進行體內(nèi)外藥理活性、安全性等成藥性比較,確定優(yōu)選化合物結(jié)構(gòu)。其次,以SIPI6116為先導(dǎo)化合物,進行結(jié)構(gòu)衍生化,設(shè)計、合成3類新結(jié)構(gòu)類型化合物,通過體內(nèi)外活性研究,期望豐富活性化合物庫,建立抗抑郁活性化合物梯隊。研究工作主要為以下五個方面:1.SIPI6116異構(gòu)體的制備及活... 

【文章來源】：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海市

【文章頁數(shù)】：103 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

單重和雙重抑制劑阻斷單胺類遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運Figure1-3Monoaminetransporterblockadebyexistingsingleanddualreuptakeinhibitors

圖 1-4 市場上銷售的單重和雙重再攝取抑制劑的結(jié)構(gòu)，包括第一線抗抑郁藥(a已退出市場)Figure 1-4 The structures of marketed single and dual reuptake inhibitors, includingfirst-line antidepressants (awithdrawn from the market)綜上，自上世紀(jì) 50 年代至今，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，抗抑郁新藥研發(fā)取得了許多重要進展，但仍有很大的改進空間，例如有效性、起效時間、副作用方面仍需要進一步提高。（1）起效遲緩如圖 1-5 所示，從 STAR*D 臨床試驗（評估抗抑郁藥物的有效性）中可以看出，只有三分之一的患者在接受單一抗抑郁藥物治療后康復(fù)，另外三分之一的患者在經(jīng)過幾個月的不同治療和多次治療后才康復(fù)[13]。這些藥物的臨床反應(yīng)在用藥 2-4 周后才顯現(xiàn)。由于抑郁癥具有較高的發(fā)病率和致死率，起效遲緩會導(dǎo)致非常嚴(yán)重的公共健康問題。（2）復(fù)發(fā)率高患者在經(jīng)歷了急性抑郁發(fā)作的初短期抗抑郁藥治療后，抑郁癥可能會復(fù)發(fā)。

中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院碩士學(xué)位論文 第 1 章 緒論抑郁癥狀主要是由于積極情緒受損，尤其是快感缺失、缺乏動力、精力喪失、疲勞和認(rèn)知障礙[15]等引起的�？旄腥狈ΠY是抑郁癥的核心癥狀之一。目前的SSRIs/SNRIs 類藥物對于抑郁癥狀的改善效果并不讓患者滿意。（4）副作用此外，與 SSRIs 和 SNRIs 相關(guān)的副作用，最明顯的是性功能障礙和體重增加，可能導(dǎo)致患者抵抗或中斷治療。任何一種新的治療方法，如果可以證明能減輕起效遲緩和副作用，并提高有效性，將是一個重要的進步。因此，有必要開發(fā)下一代抗抑郁藥。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]抑郁癥的炎癥機制及診療新策略[J]. 蘇文君,曹志永,蔣春雷.  生理學(xué)報. 2017(05)
[2]腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和抑郁癥[J]. 洪武,方貽儒,王祖承.  中國神經(jīng)精神疾病雜志. 2007(11)



本文編號：3093391