(+)-氟代巴拉蘇酰胺（3c）是黃皮屬植物中吲哚類化學成分（+）-巴拉蘇酰胺的衍生物。本課題組前期的藥理試驗顯示,該先導物具有較好的抗神經(jīng)炎癥作用;且其作用機制是通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞M₂表型極化來抑制神經(jīng)炎癥作用;從而具有改善缺血性腦卒中疾病癥狀的有益作用。由于先導物的脂溶性太差,不利于透過血腦屏障,為了改善（+）-3c的脂水分布系數(shù)lgP。本文利用不對稱合成的路線,設計合成了其5位羥基的酯類和醚類衍生物。首先,以4-三氟甲基反式肉桂醛為起始原料,通過不對稱環(huán)氧化酯化,酯交換和分子內(nèi)環(huán)合合成了先導物（+）-3c,優(yōu)化了反應時間和溫度的工藝條件,三步反應的總收率從原來的38%提高了42%,ee值從96%提高到98%以上。然后將（+）-3c八元內(nèi)酰胺環(huán)上5位羥基分別進行酯化和醚化,在酯化和醚化取代基的選擇上,主要依據(jù)藥物設計中結構多樣化的原理來確定取代基的結構;包括飽和及不飽和的直鏈烴基、支鏈烴基、芳香烴基和雜環(huán)等基團。酯化方法是以二環(huán)己基碳二亞胺為縮合劑和4-二甲基氨基吡啶作為催化劑,將（+）-3c的5位羥基與各種取代羧酸或其酸酐反應得到酯化衍生物（3c-01-3c-... 

【文章來源】：廣東藥科大學廣東省

【文章頁數(shù)】：132 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

揮發(fā)油成分愛草腦結構

圖 1.2 香豆素類成分結構1.1.3 咔唑類成分的研究進展研究發(fā)現(xiàn)，黃皮中咔唑類成分具有多種藥理活性[17]。(1)抗血小板凝聚及降血脂作用[18]。Wu 等人通過采用花生四烯酸去誘導建立家兔的血小板凝聚模型, 去比較不同取代基的咔唑類化合物的生物活性。結果表明：該類化合物如 Clausine-D(見圖 1.3)對花生四烯酸誘導的凝血具有最強的抑制作用，其次是膠原誘導的凝血抑制，而不是凝血酶誘導的凝血。表明這些化合物的抗凝血作用與血液凝固誘導劑密切相關。(2)抗菌作用[19]。Chakraborty 等人在深入研究了不同取代基地咔唑類生物堿的抑菌活性, 結果表明這類化合物如 Clausenalene 不僅對于革蘭氏陰性有抑制作用，還能很好抑制陽性菌。同時，它對真菌也有顯著的抑制活性。(3)抗瘧原蟲作用[20]。Yaejai 等人通過建立寄生蟲體外培養(yǎng)的模型, 去研究不同取代基地咔唑類化合物的抗瘧活性。結果表明某些類型的咔唑化合物具有抗瘧活性，并且這些化合物的抗瘧作用在結構上是相關的。(4)保肝作用[21]。Li 等人通過采用化學誘導建立起小鼠肝損傷的實驗模型,研究一系列黃皮酰胺類化合物，去比較其對于肝臟保護能力的大小。結果表明，神經(jīng)酰胺拮抗小

1.3 咔唑類成分的研究進展研究發(fā)現(xiàn)，黃皮中咔唑類成分具有多種藥理活性[17]。(1)抗血小板凝聚及降血脂[18]。Wu 等人通過采用花生四烯酸去誘導建立家兔的血小板凝聚模型, 去比較不代基的咔唑類化合物的生物活性。結果表明：該類化合物如 Clausine-D(見圖 1.3生四烯酸誘導的凝血具有最強的抑制作用，其次是膠原誘導的凝血抑制，而不是酶誘導的凝血。表明這些化合物的抗凝血作用與血液凝固誘導劑密切相關。(2)抗用[19]。Chakraborty 等人在深入研究了不同取代基地咔唑類生物堿的抑菌活性, 結明這類化合物如 Clausenalene 不僅對于革蘭氏陰性有抑制作用，還能很好抑制陽。同時，它對真菌也有顯著的抑制活性。(3)抗瘧原蟲作用[20]。Yaejai 等人通過建生蟲體外培養(yǎng)的模型, 去研究不同取代基地咔唑類化合物的抗瘧活性。結果表明類型的咔唑化合物具有抗瘧活性，并且這些化合物的抗瘧作用在結構上是相關)保肝作用[21]。Li 等人通過采用化學誘導建立起小鼠肝損傷的實驗模型,研究一系皮酰胺類化合物，去比較其對于肝臟保護能力的大小。結果表明，神經(jīng)酰胺拮抗血清轉(zhuǎn)氨酶的升高，并且顯著降低了化學誘導小鼠的肝毒性。說明這類化合物顯精確的肝臟保護作用。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]黃皮種子的化學成分及生物活性研究[J]. 陳惠琴,范玉嬌,蔡彩虹,董文化,黃綿佳,許書慧,李飛翔,梅文莉,戴好富.  中草藥. 2019(02)
[2]海南黃皮枝葉的化學成分研究[J]. 馬延蕾,趙婉慧,張盼,施詩,劉曉紅,劉艷萍,付艷輝.  中草藥. 2017(21)
[3]黃皮屬植物中咔唑生物堿的研究進展[J]. 彭文文,宋衛(wèi)武,劉欣媛,譚寧華.  中草藥. 2017(13)
[4]黃皮莖化學成分的研究[J]. 柳航,郭培,張東明.  中成藥. 2017(06)
[5]假黃皮化學成分及藥理作用研究進展[J]. 郭培,柳航,朱懷軍,葛衛(wèi)紅.  中成藥. 2017(02)
[6]黃皮葉黃酮類化合物的抗氧化性研究[J]. 張福平,湯艷姬,劉曉珍,陳煥彬,陳雪芬.  南方農(nóng)業(yè)學報. 2013(08)
[7]黃皮化學成分的研究進展[J]. 蔣瑩,孫芳玲,艾厚喜,張麗,蔣瑩,王文.  中國藥理學與毒理學雜志. 2012(03)
[8]黃皮不同部位揮發(fā)油化學成分分析[J]. 殷艷華,萬樹青.  廣東農(nóng)業(yè)科學. 2012(05)
[9]黃皮素內(nèi)酯Ⅱ在黃皮植物體的分布及對稗草生化代謝的影響[J]. 盧海博,萬樹青.  植物保護. 2012(01)
[10]黃皮的化學成分及生物活性研究進展[J]. 張瑞明,萬樹青,趙冬香.  天然產(chǎn)物研究與開發(fā). 2012(01)

博士論文
[1]二氫青蒿素衍生物的設計、合成及抗瘧活性研究[D]. 劉楊.沈陽藥科大學 2011
[2]金屬釕、錳配合物氧化有機化合物的動力學及機理研究[D]. 都宏霞.中國科學技術大學 2011
[3]青蒿素衍生物的設計、合成及其抗腫瘤活性研究[D]. 楊學林.沈陽藥科大學 2009

碩士論文
[1]黃皮葉中八元內(nèi)酰胺類化學成分的全合成及其初步構效關系研究[D]. 李駿.廣東藥科大學 2016
[2]2-取代酯類黃皮酰胺衍生物的合成及其抗老年癡呆作用研究[D]. 李南.廣東藥學院 2007



本文編號：3091191