天然產(chǎn)物是新藥發(fā)現(xiàn)的重要來(lái)源。自然界中存在許多含量及其豐富的大宗天然產(chǎn)物,這類天然產(chǎn)物具有含量大、種類多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、廉價(jià)易得等特點(diǎn),同時(shí)大宗天然產(chǎn)物價(jià)格普遍偏低、生產(chǎn)附加值微薄。萜類化合物在自然界分布廣泛、種類繁多,是天然產(chǎn)物中最多的一類,其中又以二萜類化合物結(jié)構(gòu)類型最為豐富,且具有如抗腫瘤、抗微生物、心血管保護(hù)等藥理活性,成藥性強(qiáng),許多二萜類化合物已成為臨床藥物上市,如紫杉醇、穿心蓮內(nèi)酯等。借助天然產(chǎn)物復(fù)雜的骨架結(jié)構(gòu)、廣泛的生物學(xué)活性,一方面以大宗天然產(chǎn)物為原料,直接對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造,提高生物活性、降低毒副作用,增強(qiáng)成藥性;另一方面可以聚焦結(jié)構(gòu)復(fù)雜、制備成本高昂的上市小分子藥物,利用與其結(jié)構(gòu)相似的大宗天然產(chǎn)物骨架或結(jié)構(gòu)片斷,對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行有針對(duì)性的結(jié)構(gòu)改造,借助其核心骨架或結(jié)構(gòu)片斷,同時(shí)引入關(guān)鍵藥效基團(tuán),制備結(jié)構(gòu)新穎的衍生物,研制活性更強(qiáng)、安全性更高的創(chuàng)新藥物。同時(shí),能夠簡(jiǎn)化制備工藝、降低生產(chǎn)成本,提高大宗天然產(chǎn)物的利用價(jià)值。蛋白酶激活受體-1（Protease-activated receptor 1,PAR1）是近些年新發(fā)現(xiàn)的抗血小板藥物靶點(diǎn),抑制PAR1受體能夠阻斷由凝血... 

【文章來(lái)源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
符號(hào)說(shuō)明
第一章 前言
    1.1 二萜類化合物簡(jiǎn)介
    1.2 穿心蓮內(nèi)酯
        1.2.1 抗腫瘤作用
        1.2.2 抗病毒作用
        1.2.3 鎮(zhèn)痛、退熱、抗炎、殺菌、降糖等作用
    1.3 甜菊苷
        1.3.1 微生物轉(zhuǎn)化
        1.3.2 化學(xué)修飾與改造
            1.3.2.1 抗腫瘤作用
            1.3.2.2 抗病原微生物作用
            1.3.2.3 降血糖、抗高血壓及心肌保護(hù)作用
    參考文獻(xiàn)
第二章 PAR1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究
    第一節(jié) 簡(jiǎn)介
    第二節(jié) PAR1抑制劑的設(shè)計(jì)
    第三節(jié) PAR1抑制劑的合成及優(yōu)化
        2.3.1 基于C-9雜合位點(diǎn)的雜合體Ⅰ-13a及其衍生物的合成
        2.3.2 基于C-4雜合位點(diǎn)的雜合體Ⅰ-21及其衍生物的合成
        2.3.3 活性測(cè)試及先導(dǎo)化合物Ⅰ-13a的發(fā)現(xiàn)
        2.3.4 化合物Ⅰ-13a的結(jié)構(gòu)優(yōu)化
        2.3.5 進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化及候選化合物Ⅰ-39的發(fā)現(xiàn)
        2.3.6 化合物Ⅰ-39抗人血小板聚集實(shí)驗(yàn)
        2.3.7 化合物Ⅰ-39對(duì)豚鼠體內(nèi)血小板聚集抑制實(shí)驗(yàn)
        2.3.8 藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)
        2.3.9 構(gòu)效關(guān)系分析
        2.3.10 分子模擬分析
    第四節(jié) 本章小結(jié)
    第五節(jié) 實(shí)驗(yàn)部分
        2.5.1 PAR1抑制劑的合成
            2.5.1.1 儀器與試劑
            2.5.1.2 試劑預(yù)處理
            2.5.1.3 化合物合成及表征數(shù)據(jù)
        2.5.2 PAR1抑制活性評(píng)價(jià)
            2.5.2.1 實(shí)驗(yàn)原理
            2.5.2.2 樣品準(zhǔn)備
            2.5.2.3 試劑配制
            2.5.2.4 鈣離子內(nèi)流實(shí)驗(yàn)
            2.5.2.5 數(shù)據(jù)分析
        2.5.3 體外人血小板聚集抑制實(shí)驗(yàn)
            2.5.3.1 儀器與耗材
            2.5.3.2 血小板聚集抑制實(shí)驗(yàn)
        2.5.4 豚鼠體內(nèi)血小板聚集抑制實(shí)驗(yàn)
            2.5.4.1 動(dòng)物
            2.5.4.2 血小板聚集抑制實(shí)驗(yàn)
        2.5.5 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究
            2.5.5.1 儀器
            2.5.5.2 標(biāo)準(zhǔn)系列溶液制備
            2.5.5.3 血漿樣品預(yù)處理
            2.5.5.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線
            2.5.5.5 樣品采集
            2.5.5.6 樣品測(cè)定和數(shù)據(jù)處理
        2.5.6 藥物體內(nèi)代謝穩(wěn)定性研究
        2.5.7 分子模擬分析
        2.5.8 X射線單晶衍射分析
            2.5.8.1 儀器
            2.5.8.2 單晶衍射數(shù)據(jù)
    參考文獻(xiàn)
第三章 基于異甜菊醇骨架的靶向線粒體抗真菌藥物設(shè)計(jì)、合成及活性研究
    第一節(jié) 簡(jiǎn)介
    第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、合成及活性優(yōu)化
        3.2.1 異甜菊醇衍生物的合成
        3.2.2 基于異甜菊醇母核構(gòu)建不飽和酮基團(tuán)
        3.2.3 飽和脂肪碳鏈連接的異甜菊醇衍生物三苯基膦偶聯(lián)體
        3.2.4 含有哌嗪環(huán)的碳鏈連接的異甜菊醇衍生物三苯基膦偶聯(lián)體
        3.2.5 聚乙二醇鏈連接的異甜菊醇衍生物三苯基膦偶聯(lián)體
    第三節(jié) 抗真菌活性研究
        3.3.1 抗真菌活性篩選
        3.3.2 化合物Ⅱ-31的殺菌作用
        3.3.3 化合物Ⅱ-31對(duì)線粒體功能的影響
            3.3.3.1 化合物Ⅱ-31對(duì)線粒體膜電勢(shì)的影響
            3.3.3.2 化合物Ⅱ-31對(duì)線粒體外膜蛋白Tom70分布的影響
            3.3.3.3 化合物Ⅱ-31對(duì)ROS產(chǎn)生的影響
        3.3.4 化合物Ⅱ-31對(duì)白色念珠菌被膜的影響
            3.3.4.1 化合物Ⅱ-31抑制白色念珠菌被膜形成
            3.3.4.2 化合物Ⅱ-31對(duì)白色念珠菌成熟被膜的清除作用
                3.3.4.2.1 XTT法檢測(cè)
                3.3.4.2.2 AlamaBlue染色法檢測(cè)
                3.3.4.2.3 FDA/PI雙染實(shí)驗(yàn)
        3.3.5 化合物Ⅱ-31能夠抑制菌絲形成提高線蟲(chóng)存活率
    第四節(jié) 本章小結(jié)
    第五節(jié) 實(shí)驗(yàn)部分
        3.5.1 異甜菊醇衍生物的合成
            3.5.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑預(yù)處理
            3.5.1.2 化合物合成及表征數(shù)據(jù)
        3.5.2 X射線單晶衍射分析
        3.5.3 最小抑菌濃度（MIC）
        3.5.4 最小殺菌濃度（MFC）
        3.5.5 時(shí)間-殺菌曲線
        3.5.6 JC-1檢測(cè)線粒體膜電勢(shì)的變化
        3.5.7 檢測(cè)胞內(nèi)ROS含量
        3.5.8 檢測(cè)線粒體外膜蛋白Tom70-GFP分布
        3.5.9 化合物Ⅱ-31對(duì)白色念珠菌被膜的影響
            3.5.9.1 抑制被膜形成
            3.5.9.2 清除成熟被膜
            3.5.9.3 AlamaBlue細(xì)胞活性檢測(cè)試劑盒檢測(cè)細(xì)胞存活情況
            3.5.9.4 FDA/PI雙染實(shí)驗(yàn)
        3.5.10 秀麗隱桿線蟲(chóng)-白色念珠菌感染實(shí)驗(yàn)
            3.5.10.1 秀麗隱桿線蟲(chóng)的培養(yǎng)
            3.5.10.2 建立秀麗隱桿線蟲(chóng)-白色念珠菌感染模型
            3.5.10.3 II-31對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)的毒性
            3.5.10.4 數(shù)據(jù)分析
    參考文獻(xiàn)
第四章 基于異甜菊醇骨架的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)、合成及活性研究
    第一節(jié) 簡(jiǎn)介
    第二節(jié) 異甜菊醇衍生物的設(shè)計(jì)合成
        4.2.1 偶聯(lián)成二聚體及活性測(cè)試
        4.2.2 連接多樣化的不飽和酮基團(tuán)及活性測(cè)試
        4.2.3 連接弱堿性基團(tuán)及活性測(cè)試
        4.2.4 基于A環(huán)的不飽和酮構(gòu)建
        4.2.5 基于A環(huán)的不飽和內(nèi)酯構(gòu)建
        4.2.6 A環(huán)、D環(huán)同時(shí)多樣化修飾
        4.2.7 活性篩選
        4.2.8 活性化合物Ⅲ-32的結(jié)構(gòu)優(yōu)化
    第三節(jié) 活性研究
        4.3.1 活性篩選
        4.3.2 化合物Ⅲ-53靶向溶酶體作用
    第四節(jié) 本章小結(jié)
    第五節(jié) 實(shí)驗(yàn)部分
        4.5.1 異甜菊醇衍生物的合成
            4.5.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑預(yù)處理
            4.5.1.2 化合物合成及表征數(shù)據(jù)
        4.5.2 代表性化合物抗腫瘤活性評(píng)價(jià)
            4.5.2.1 材料與試劑
            4.5.2.2 細(xì)胞培養(yǎng)
            4.5.2.3 MTT實(shí)驗(yàn)
            4.5.2.4 自噬檢測(cè)
            4.5.2.5 溶酶體膜完整性檢測(cè)
            4.5.2.6 免疫熒光染色
            4.5.2.7 Western blotting蛋白分析
            4.5.2.8 酶活檢測(cè)
            4.5.2.9 數(shù)據(jù)分析
    參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文目錄
附錄: 目標(biāo)化合物的譜圖
學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》概要[J]. 陳偉偉,高潤(rùn)霖,劉力生,朱曼璐,王文,王擁軍,吳兆蘇,李惠君,顧東風(fēng),楊躍進(jìn),鄭哲,蔣立新,胡盛壽.  中國(guó)循環(huán)雜志. 2018(01)
[2]山楝中1個(gè)新的鏈狀二萜[J]. 吳海峰,張婷婷,吳佳妮,馬國(guó)需,張小坡,楊峻山,許旭東.  中草藥. 2014(13)
[3]Synthesis and biological evaluation of andrographolide derivatives as potent anti-HIV agents[J]. Bin Wang~a,Jing Li~b,Wen Long Huang~(a,*),Hui Bin Zhang~a, Hai Qian~(a,*),Yong Tang Zheng~c a Center of Drug Discovery,School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China b School of Chemistry and Chemical Engineering,South China University of Technology,Guangzhou 510640,China c Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of Chinese Academy of Sciences and Yunnan Province,Kunming Institute of Zoology,Chinese Academy of Sciences,Kunming 650223,China.  Chinese Chemical Letters. 2011(07)
[4]異甜菊醇衍生物結(jié)構(gòu)修飾及活性研究[J]. 楊燕,顧文龍,蔡進(jìn),吉民.  化工時(shí)刊. 2009(02)



本文編號(hào)：3069296