目的:慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病。長效M₃受體拮抗劑是目前臨床治療COPD的首選藥物,但是因亞型選擇性（M₃/M₂）不高,副反應(yīng)不容忽視。本課題在原有工作基礎(chǔ)上,設(shè)計、合成系列莨菪烷類化合物,同時開展目標(biāo)物對M₃受體的拮抗活性、持續(xù)性和亞型選擇性（M₃/M₂）研究。通過建立定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR）、定量結(jié)構(gòu)-解離速率關(guān)系（Quantitative Struture-Offrate Relationship,QSOR）和定量結(jié)構(gòu)-選擇性關(guān)系（Quantitative Structure-Selectivity Relationship,QSSR）模型,指導(dǎo)后續(xù)長效、高活性和選擇性莨菪烷類M₃受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計,以提高成藥性。其中,QS... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【圖文】：

6個3-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷化合物在正相條件下ChiralpakAD（250mm×4.6mm

. 6 個 3 -酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷化合物在正相條件下Chiralcel OD-H（250 mm ×柱上拆分的色譜圖。流動相：E03，正己烷-異丙醇(90:10, v/v)；E06，E11，A10 和-異丙醇(95:5, v/v)。流速，0.8 mL/min. 柱溫，30oC。e 2-2. Chromatograms of enantioseparations of six 3 -acyloxy-6β-acetoxyltropane comporalcel OD-H column (250 mm ×4.6 mm I.D., 5μm) under normal phase conditions. Mobi3: n-hexane-isopropanol (90:10, v/v) , for E06，E11，A10 and A14: n-hexane-isopropanolow rate: 0.8 mL/min. Column temperature: 30oC. 討論 莨菪烷類化合物的 3-H、6-H 化學(xué)位移比較莨菪烷母核上 C-3 位酰氧基中的羰基氧作為藥效原子，與 M 受體上相關(guān)氫鍵，氧原子的電子云密度與氫鍵的強(qiáng)度有關(guān)。C-3 位酰氧基上的取代基

上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文（2015）電子云的密度，使其分別在 C、E 系列中活性最大；-3 位苯環(huán)附近的黃色、紅色區(qū)域分別表示增大立體位阻或減小電低化合物的拮抗活性。W20 苯環(huán)上兩個硝基和 W01 苯環(huán)上的 F 原基團(tuán)，故二者的拮抗活性都不高，但是兩個硝基的體積遠(yuǎn)大于 F 原子20的拮抗活性[pA2(M3) = 6.114]明顯小于 W01 的拮抗活性[pA2(M3) b）中，C-3 位中的其它紅色區(qū)域表示增加負(fù)電荷有利于提高拮抗表示降低負(fù)電荷有利于提高拮抗活性，提示該區(qū)域靜電效應(yīng)對活性

【參考文獻(xiàn)】：
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本文編號：3067520