以順鉑為代表的經(jīng)典鉑類藥物被廣泛應(yīng)用于癌癥治療的第一線,對(duì)于睪丸癌治愈率高達(dá)90%。但臨床治療過程中鉑類藥物易產(chǎn)生毒副作用和耐藥性,嚴(yán)重制約了該類藥物的發(fā)展。遵循“鉑類抗腫瘤藥物經(jīng)典構(gòu)效關(guān)系”設(shè)計(jì)出的鉑類藥物,會(huì)產(chǎn)生與順鉑近乎相同的細(xì)胞行為,始終無(wú)法克服順鉑類藥物的缺點(diǎn)。突破傳統(tǒng)經(jīng)典二價(jià)鉑藥的設(shè)計(jì)模式,立足于非經(jīng)典鉑類藥物的研發(fā)意義巨大。本研究將親脂性抗癌藥物苯丁酸氮芥與Pt（IV）前藥化學(xué)鍵合,通過調(diào)節(jié)前藥的脂溶性提高藥物攝取,降低二價(jià)鉑藥靶點(diǎn)前耐藥,并且雙重靶向損傷DNA,協(xié)同提高抗癌活性（第一部分:基于苯丁酸氮芥的四價(jià)鉑前藥設(shè)計(jì)合成及抗癌活性研究）。除鉑類抗腫瘤藥物研發(fā)外,非鉑類金屬配合物以其獨(dú)特的生物學(xué)性質(zhì)引起了科研工作者的廣泛關(guān)注。本課題在開發(fā)新型Pt（IV）前藥的基礎(chǔ)上,以內(nèi)源性金屬元素鐵代替外源性鉑,設(shè)計(jì)合成新型鐵金屬配合物,提高腫瘤選擇性,改善鉑藥毒性大的缺陷（第二部分:基于氨基噻唑酮配體的鐵配合物設(shè)計(jì)合成及抗癌活性研究）。目的:本研究針對(duì)傳統(tǒng)鉑藥的治療缺陷,基于金屬抗腫瘤藥物研究的最新進(jìn)展,設(shè)計(jì)合成非經(jīng)典鉑/鐵配合物,旨在開發(fā)高效低毒的新型金屬抗腫瘤藥物。方法:（1）... 

【文章來(lái)源】：天津醫(yī)科大學(xué)天津市 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：96 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤鉑類藥物[6]

2圖 2 四價(jià)鉑配合物的抗癌機(jī)理近年來(lái)，新型 Pt(IV)抗癌藥物不斷涌現(xiàn)。2016 年 Liu YZ[19]就提出 Asplat是阿司匹林結(jié)合順鉑的 Pt(IV)前藥，利用廣泛使用的抗炎藥阿司匹林，可顯節(jié) CDDP 的抗腫瘤活性。Gou SH[20]等設(shè)計(jì)并合成了三種與 GST 抑制NBDHEX) 結(jié)合的 Pt(IV)配合物，在軸向位置加入 NBDHEX 可使化合物具有的穩(wěn)定性。Zhu GY[21]等提出的 Monochalcoplatin，這種 Pt(IV)前藥可以通過細(xì)胞攝取途徑和激活過程來(lái)克服耐藥性。Gibson D[22]等人設(shè)計(jì)的具有“三重”的 Pt(IV)前藥，其中軸向配體是環(huán)氧合酶（COX）、組蛋白脫乙�；福℉DA

三陰乳腺癌（TNBC），約占所有類型乳腺癌的 15%-25%，其侵襲性強(qiáng)，相對(duì)易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高[77]，5 年生存率不到 80%[78, 79]治療手段十分有限，目前尚無(wú)批準(zhǔn)的靶向治療手段[80]。TNBC 缺少乳腺癌三個(gè)最常見的生物標(biāo)志物雌激素受體（ER），孕酮受體（PR）和人表皮因子受體 （HER2）的表達(dá)，其“三陰”特性導(dǎo)致現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療以及分子靶向治療對(duì)于三陰乳腺癌均無(wú)效[81]。諸多研究表明，攜帶 BRCA1/2 基因突變的三陰乳腺癌患者，DNA 修復(fù)能力存在缺陷，DNA 損傷化療藥物治療三陰乳腺癌具有巨大潛力。鉑藥是直接破壞腫瘤細(xì)胞 DNA 的一類化療藥物。使用鉑類藥物化療，TNBC 可以取得更高的完全緩解率[82]。苯丁酸氮芥（CLB）是 FDA 批準(zhǔn)的 DN烷化劑，與順鉑類似，CLB 主要通過損傷細(xì)胞核中的 DNA 來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用其機(jī)制是通過形成一高活性的乙撐亞胺基團(tuán)而產(chǎn)生烷基化作用，破壞DNA復(fù)制本研究在四價(jià)鉑藥的設(shè)計(jì)中引入親脂性抗腫瘤藥物苯丁酸氮芥，擬合成四價(jià)鉑前藥 CLB-Pt 和 CLB-Pt-CLB，以期提高鉑藥攝取，克服二價(jià)鉑藥靶點(diǎn)前耐藥，并協(xié)同靶向 DNA，提高抗 TNBC 活性（設(shè)計(jì)思路見圖 3）。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]中國(guó)城市癌癥早診早治項(xiàng)目進(jìn)展[J]. 陳萬(wàn)青,李霓,石菊芳,任建松,陳宏達(dá),李江,代敏,赫捷.  中國(guó)腫瘤. 2019(01)
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