發(fā)布時間：2021-03-05 14:19

　　以順鉑為代表的經(jīng)典鉑類藥物被廣泛應用于癌癥治療的第一線,對于睪丸癌治愈率高達90%。但臨床治療過程中鉑類藥物易產(chǎn)生毒副作用和耐藥性,嚴重制約了該類藥物的發(fā)展。遵循“鉑類抗腫瘤藥物經(jīng)典構效關系”設計出的鉑類藥物,會產(chǎn)生與順鉑近乎相同的細胞行為,始終無法克服順鉑類藥物的缺點。突破傳統(tǒng)經(jīng)典二價鉑藥的設計模式,立足于非經(jīng)典鉑類藥物的研發(fā)意義巨大。本研究將親脂性抗癌藥物苯丁酸氮芥與Pt（IV）前藥化學鍵合,通過調(diào)節(jié)前藥的脂溶性提高藥物攝取,降低二價鉑藥靶點前耐藥,并且雙重靶向損傷DNA,協(xié)同提高抗癌活性（第一部分:基于苯丁酸氮芥的四價鉑前藥設計合成及抗癌活性研究）。除鉑類抗腫瘤藥物研發(fā)外,非鉑類金屬配合物以其獨特的生物學性質(zhì)引起了科研工作者的廣泛關注。本課題在開發(fā)新型Pt（IV）前藥的基礎上,以內(nèi)源性金屬元素鐵代替外源性鉑,設計合成新型鐵金屬配合物,提高腫瘤選擇性,改善鉑藥毒性大的缺陷（第二部分:基于氨基噻唑酮配體的鐵配合物設計合成及抗癌活性研究）。目的:本研究針對傳統(tǒng)鉑藥的治療缺陷,基于金屬抗腫瘤藥物研究的最新進展,設計合成非經(jīng)典鉑/鐵配合物,旨在開發(fā)高效低毒的新型金屬抗腫瘤藥物。方法:（1）... 

【文章來源】：天津醫(yī)科大學天津市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：96 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

已批準上市的抗腫瘤鉑類藥物[6]

2圖 2 四價鉑配合物的抗癌機理近年來，新型 Pt(IV)抗癌藥物不斷涌現(xiàn)。2016 年 Liu YZ[19]就提出 Asplat是阿司匹林結合順鉑的 Pt(IV)前藥，利用廣泛使用的抗炎藥阿司匹林，可顯節(jié) CDDP 的抗腫瘤活性。Gou SH[20]等設計并合成了三種與 GST 抑制NBDHEX) 結合的 Pt(IV)配合物，在軸向位置加入 NBDHEX 可使化合物具有的穩(wěn)定性。Zhu GY[21]等提出的 Monochalcoplatin，這種 Pt(IV)前藥可以通過細胞攝取途徑和激活過程來克服耐藥性。Gibson D[22]等人設計的具有“三重”的 Pt(IV)前藥，其中軸向配體是環(huán)氧合酶（COX）、組蛋白脫乙�；福℉DA

三陰乳腺癌（TNBC），約占所有類型乳腺癌的 15%-25%，其侵襲性強，相對易發(fā)生局部復發(fā)及遠處轉移，復發(fā)率高[77]，5 年生存率不到 80%[78, 79]治療手段十分有限，目前尚無批準的靶向治療手段[80]。TNBC 缺少乳腺癌三個最常見的生物標志物雌激素受體（ER），孕酮受體（PR）和人表皮因子受體 （HER2）的表達，其“三陰”特性導致現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療以及分子靶向治療對于三陰乳腺癌均無效[81]。諸多研究表明，攜帶 BRCA1/2 基因突變的三陰乳腺癌患者，DNA 修復能力存在缺陷，DNA 損傷化療藥物治療三陰乳腺癌具有巨大潛力。鉑藥是直接破壞腫瘤細胞 DNA 的一類化療藥物。使用鉑類藥物化療，TNBC 可以取得更高的完全緩解率[82]。苯丁酸氮芥（CLB）是 FDA 批準的 DN烷化劑，與順鉑類似，CLB 主要通過損傷細胞核中的 DNA 來發(fā)揮抗腫瘤作用其機制是通過形成一高活性的乙撐亞胺基團而產(chǎn)生烷基化作用，破壞DNA復制本研究在四價鉑藥的設計中引入親脂性抗腫瘤藥物苯丁酸氮芥，擬合成四價鉑前藥 CLB-Pt 和 CLB-Pt-CLB，以期提高鉑藥攝取，克服二價鉑藥靶點前耐藥，并協(xié)同靶向 DNA，提高抗 TNBC 活性（設計思路見圖 3）。

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3065347