非布司他,化學(xué)名為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸,是當(dāng)前市場上最新的嘌呤氧化還原酶抑制劑,其通過高度選擇性作用于黃嘌呤氧化酶和還原酶,降低體內(nèi)尿酸濃度,進(jìn)而達(dá)到治療痛風(fēng)的效果。目前,痛風(fēng)的發(fā)病率在全球呈上升趨勢,隨著我國居民生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變,痛風(fēng)患者也逐漸增多,但目前國內(nèi)高效治療痛風(fēng)的上市產(chǎn)品較少,因此,研究非布司他的合成工藝極具價值。本研究在大量文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上,以對羥基硫代苯甲酰胺為起始原料,經(jīng)噻唑環(huán)合、甲�；磻�(yīng)得到2-（3-甲酰基-4-異丁氧基-苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,所得中間體進(jìn)一步經(jīng)醛肟脫水、水解、精制以及轉(zhuǎn)晶過程制得目標(biāo)化合物非布司他,并對工藝進(jìn)行了優(yōu)化。在此基礎(chǔ)上,完成了公斤級中試放大。合成的非布司他純度達(dá)到99.9%以上,最大單雜平均不超過0.05%,雜質(zhì)個數(shù)不超過2個,總雜不超過0.1%,符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。針對于醛基中間體氰基化的反應(yīng),當(dāng)前報道的大多文獻(xiàn),反應(yīng)條件較為苛刻,或是使用了劇毒的金屬氰化物,不利于工業(yè)生產(chǎn)�；诖�,研究了NaI/FeCl₂催化下醛基的氰基化反應(yīng),以氨水作為氮源,Na

【文章來源】：大連理工大學(xué)遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：94 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
引言
1 文獻(xiàn)綜述
    1.1 非布司他的研究背景
        1.1.1 痛風(fēng)的發(fā)生及主要癥狀
        1.1.2 痛風(fēng)的病理生理學(xué)研究
        1.1.3 痛風(fēng)藥的作用機(jī)制及分類
        1.1.4 非布司他療效簡介
        1.1.5 非布司他作用機(jī)制
        1.1.6 非布司他國內(nèi)外研究狀況
    1.2 合成工藝研究綜述
        1.2.1 文獻(xiàn)報道的合成路線
        1.2.2 合成路線評價與選擇
    1.3 醛基化合物氰化反應(yīng)路線綜述
    1.4 本論文研究思路
2 非布司他的合成及工藝優(yōu)化
    2.1 前言
    2.2 結(jié)果與討論
        2.2.1 2-（4-羥基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
        2.2.2 2-（3-甲酰基-4-羥基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
        2.2.3 2-（3-甲�；�-4-異丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
        2.2.4 2-（3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
        2.2.5 2-（3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
    2.3 非布司他粗品的精制
        2.3.1 不同精制溶劑對化合物純度的影響
    2.4 非布司他C晶的合成與控制
    2.5 非布司他雜質(zhì)對照品的合成
    2.6 非布司他公斤級中試放大工藝流程及操作
    2.7 實(shí)驗(yàn)部分
        2.7.1 實(shí)驗(yàn)儀器及藥品來源與規(guī)格
        2.7.2 實(shí)驗(yàn)操作過程及數(shù)據(jù)表征
    2.8 小結(jié)
2/NaI 催化醛的氰化及其在非布司他合成中的應(yīng)用">3 FeCl-₂/NaI 催化醛的氰化及其在非布司他合成中的應(yīng)用
    3.1 反應(yīng)模型的建立
    3.2 結(jié)果與討論
        3.2.1 優(yōu)化反應(yīng)條件
        3.2.2 多種醛基化合物的氰化反應(yīng)
        3.2.3 碘催化醛基化合物氰化反應(yīng)的可能機(jī)理
    3.3 實(shí)驗(yàn)部分
        3.3.1 實(shí)驗(yàn)儀器與藥品
        3.3.2 實(shí)驗(yàn)操作過程
        3.3.3 化合物結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)
    3.4 小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄 部分化合物核磁譜圖
攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]非布索坦合成路線圖解[J]. 孫運(yùn)強(qiáng),王玉玲,周辛波,李松,鄭志兵.  中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2009(12)
[2]治療痛風(fēng)和高尿酸血癥新藥——非布索坦[J]. 王宇,賈薇.  中國藥房. 2009(22)



本文編號：3050187