目的:索非布韋,作為一種具磷酰胺酯結構的核苷類前藥作用于RNA聚合酶,干擾病毒核酸的復制,具有很好的抗丙肝作用。針對其單一服用生物利用度低,口服劑量達到每天400 mg,專利保護期間價格昂貴等問題,對索非布韋磷酰胺酯結構進行修飾,形成環(huán)磷酰胺結構,得到新型索非布韋類似物,提高化合物穩(wěn)定性和對肝臟靶向性,以期獲取具有自主知識產權的新型抗丙肝病毒類藥物。方法:本論文主要介紹了具有環(huán)磷酰胺結構的新型核苷類化合物的合成以及抗丙肝病毒活性的測定。首先,以Boc酸酐（二碳酸二叔丁酯）對氨基丙醇類化合物的氨基進行保護,然后在亞磷酸二苯酯中加入氨基保護了的氨基丙醇類化合物的吡啶溶液,45℃反應1.2小時,進行磷酸酯化,接著加入3’位TBS（叔丁基二甲基硅基）保護的尿苷類似物（S-3）,用“一鍋法”在室溫下反應1小時,得到具有磷酰胺結構的尿苷類化合物。再通過TFA（三氟乙酸）脫Boc保護,以TEA（三乙胺）/CCl₄（四氯化碳）/i-PrOH（異丙醇）/THF（四氫呋喃）為溶劑,室溫下反應1小時進行Atherton-Tod自身關環(huán),得到帶有TBS保護的環(huán)磷酰胺尿苷類似物,最后通過T... 

【文章來源】：成都醫(yī)學院四川省

【文章頁數】：95 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

索菲布韋結構式Fig.1-1Sofosbuvir

準的上市申請需要治療聯合干擾[10]在 ELECTRON 臨床 IIb 期VR 率在初治患者當中是 84%(用索非布韋的生物利用度口服利德公司已向 FDA 提交其與 丙肝患者的服用 12 周后病毒學治療 HCV GT1 感染，臨床效果更安全有效的治療。sphamide，CTX（2-(2-氯乙基)胺，有相關文獻報道，以磷酰胺細胞內進行釋放，病毒在肝臟環(huán)后的結構穩(wěn)定性更高。[14,15]因作為潛在的抗 HCV 藥物。

圖 1-3 磷酰胺酯結構化合物Fig.1-3 Cyclophosphamide structural compounds另外，索非布韋首次介紹了環(huán)磷酰胺前藥的設計策略，為了打破專利的新性和打破引入氟原子在核苷堿基的常規(guī)，將 F 原子轉移到戊糖部分，使戊糖 2 位成為氟甲基取代的手性季碳原子。[25]肝臟是口服藥物吸收的第一站，因此，我常用肝細胞中特異性或非特異性蛋白激活前藥，[26]是設計肝靶向藥物的常見方之一，前藥的作用是為了成藥性，在胃腸道內前藥的化學性質穩(wěn)定，可以在特位置被盡可能多的吸收，利用核苷酸結合蛋白進行水解，達到選擇性作用，[27非布韋口服生物利用度與藥物在體內的吸收密切相關，由于磷酸酯藥物透膜性導致其生物利用度很低。在磷酸基團上引入脂溶性的基團獲得前藥，可以改善酸酯藥物的這一缺點。[28,29]索非布韋的成功不僅僅具有對抗丙肝病毒具有很大創(chuàng)新性研究，同時對結型新藥研究具有很高影響力，目前，我們已合成環(huán)磷酰胺核苷類抗丙肝類化合

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3040528