目的:索非布韋,作為一種具磷酰胺酯結(jié)構(gòu)的核苷類前藥作用于RNA聚合酶,干擾病毒核酸的復(fù)制,具有很好的抗丙肝作用。針對其單一服用生物利用度低,口服劑量達(dá)到每天400 mg,專利保護(hù)期間價(jià)格昂貴等問題,對索非布韋磷酰胺酯結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,形成環(huán)磷酰胺結(jié)構(gòu),得到新型索非布韋類似物,提高化合物穩(wěn)定性和對肝臟靶向性,以期獲取具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型抗丙肝病毒類藥物。方法:本論文主要介紹了具有環(huán)磷酰胺結(jié)構(gòu)的新型核苷類化合物的合成以及抗丙肝病毒活性的測定。首先,以Boc酸酐（二碳酸二叔丁酯）對氨基丙醇類化合物的氨基進(jìn)行保護(hù),然后在亞磷酸二苯酯中加入氨基保護(hù)了的氨基丙醇類化合物的吡啶溶液,45℃反應(yīng)1.2小時(shí),進(jìn)行磷酸酯化,接著加入3’位TBS（叔丁基二甲基硅基）保護(hù)的尿苷類似物（S-3）,用“一鍋法”在室溫下反應(yīng)1小時(shí),得到具有磷酰胺結(jié)構(gòu)的尿苷類化合物。再通過TFA（三氟乙酸）脫Boc保護(hù),以TEA（三乙胺）/CCl₄（四氯化碳）/i-PrOH（異丙醇）/THF（四氫呋喃）為溶劑,室溫下反應(yīng)1小時(shí)進(jìn)行Atherton-Tod自身關(guān)環(huán),得到帶有TBS保護(hù)的環(huán)磷酰胺尿苷類似物,最后通過T... 

【文章來源】：成都醫(yī)學(xué)院四川省

【文章頁數(shù)】：95 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

索菲布韋結(jié)構(gòu)式Fig.1-1Sofosbuvir

準(zhǔn)的上市申請需要治療聯(lián)合干擾[10]在 ELECTRON 臨床 IIb 期VR 率在初治患者當(dāng)中是 84%(用索非布韋的生物利用度口服利德公司已向 FDA 提交其與 丙肝患者的服用 12 周后病毒學(xué)治療 HCV GT1 感染，臨床效果更安全有效的治療。sphamide，CTX（2-(2-氯乙基)胺，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，以磷酰胺細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行釋放，病毒在肝臟環(huán)后的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性更高。[14,15]因作為潛在的抗 HCV 藥物。

圖 1-3 磷酰胺酯結(jié)構(gòu)化合物Fig.1-3 Cyclophosphamide structural compounds另外，索非布韋首次介紹了環(huán)磷酰胺前藥的設(shè)計(jì)策略，為了打破專利的新性和打破引入氟原子在核苷堿基的常規(guī)，將 F 原子轉(zhuǎn)移到戊糖部分，使戊糖 2 位成為氟甲基取代的手性季碳原子。[25]肝臟是口服藥物吸收的第一站，因此，我常用肝細(xì)胞中特異性或非特異性蛋白激活前藥，[26]是設(shè)計(jì)肝靶向藥物的常見方之一，前藥的作用是為了成藥性，在胃腸道內(nèi)前藥的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可以在特位置被盡可能多的吸收，利用核苷酸結(jié)合蛋白進(jìn)行水解，達(dá)到選擇性作用，[27非布韋口服生物利用度與藥物在體內(nèi)的吸收密切相關(guān)，由于磷酸酯藥物透膜性導(dǎo)致其生物利用度很低。在磷酸基團(tuán)上引入脂溶性的基團(tuán)獲得前藥，可以改善酸酯藥物的這一缺點(diǎn)。[28,29]索非布韋的成功不僅僅具有對抗丙肝病毒具有很大創(chuàng)新性研究，同時(shí)對結(jié)型新藥研究具有很高影響力，目前，我們已合成環(huán)磷酰胺核苷類抗丙肝類化合

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]抗丙型肝炎病毒藥:索氟布韋（sofosbuvir）[J]. 陳本川.  醫(yī)藥導(dǎo)報(bào). 2014(08)
[2]藥物共晶研究進(jìn)展[J]. 高緣,祖卉,張建軍.  化學(xué)進(jìn)展. 2010(05)
[3]小分子與核酸相互作用的研究進(jìn)展[J]. 劉軍,羅國安,王義明,孫漢文.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2001(01)
[4]環(huán)磷酰胺及相關(guān)化合物合成研究新進(jìn)展[J]. 陳茹玉,張鳴.  化學(xué)通報(bào). 1994(04)



本文編號：3040528