目的通過藥效團(tuán)和分子對接方式設(shè)計(jì)WEE1抑制劑。方法使用Discovery Studio 3.1建立WEE1蛋白小分子共晶復(fù)合物藥效團(tuán),并利用活性、非活性化合物驗(yàn)證藥效團(tuán)的識別能力,篩選出最佳藥效團(tuán)模型。用篩選出的最佳藥效團(tuán)模型篩選化合物庫,然后,分子對接進(jìn)一步篩選出有效的先導(dǎo)化合物。結(jié)果根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果篩選出區(qū)分活性和非活性化合物能力強(qiáng)的藥效團(tuán)模型ADDHHP,并用于小分子庫篩選;通過分子對接研究,發(fā)現(xiàn)化合物含有磺胺基和氨基,與氨基酸殘基有較好的親和力,且含有氫鍵數(shù)目多。結(jié)論根據(jù)藥效團(tuán)和分子對接結(jié)果所得的化合物有助于WEE1抑制劑分子的設(shè)計(jì)、改構(gòu)、并為發(fā)現(xiàn)治療癌癥的強(qiáng)有力的先導(dǎo)化合物提供了指導(dǎo)。 

【文章來源】：華西藥學(xué)雜志. 2020,35(02)

【文章頁數(shù)】：5 頁

【部分圖文】：

藥效團(tuán)ADDHHP(A)、非活性化合物驗(yàn)證ADDHHP的ROC曲線(B)和誘餌驗(yàn)證ADDHHP的ROC曲線(C)

表2 3BIZ所得10個(gè)藥效團(tuán)模型區(qū)分活性和誘餌結(jié)果Table 2 Results of pharmacokinetic models difference between active compounds and decoy by 3BIZ No. Totalactives Total inactives Truepositives Truenegatives False positives Falsenegatives Sensitivity Specificity Featureset Selectivity score 1 108 6005 99 4469 1536 9 0.9167 0.7442 DDHHPR 13.234 2 108 6005 97 5259 746 11 0.8982 0.8758 ADDHHP 13.234 3 108 6005 61 5329 676 47 0.5648 0.8874 DDHHHP 13.234 4 108 6005 88 5442 563 20 0.8148 0.9062 DDHPRR 13.234 5 108 6005 78 5595 410 30 0.7222 0.9317 DDHPRR 13.234 6 108 6005 18 5207 798 90 0.1667 0.8671 DDHHHP 13.234 7 108 6005 74 5253 752 34 0.6852 0.8748 DDHPRR 13.234 8 108 6005 83 5020 985 25 0.7685 0.8360 ADDHHP 13.234 9 108 6005 100 5111 894 8 0.9259 0.8511 ADDHHP 13.234 10 108 6005 100 5107 898 8 0.9259 0.8505 ADDHPR 13.2342 討論

文中通過建立基于小分子的藥效團(tuán)模型,通過活性和decoy誘餌集驗(yàn)證、QSAR分析,最終得出如下結(jié)論:藥效團(tuán)模型ADDHHP,經(jīng)過活性和非活性化合物數(shù)據(jù)集驗(yàn)證,具有良好的區(qū)分能力,篩選能力較強(qiáng),有助于后續(xù)WEE1抑制劑先導(dǎo)化合物的篩選。運(yùn)用藥效團(tuán)ADDHHP進(jìn)行化合物庫篩選,然后經(jīng)過LibDock 和Cdocker兩種對接方式進(jìn)一步篩選,選擇出10個(gè)新型的具有WEE1抑制潛能的化合物。綜上,結(jié)合共晶復(fù)合物的藥效團(tuán)模型分析、分子對接等指導(dǎo)信息,避免了盲目性,提高了效率,為后期WEE1拮抗劑的設(shè)計(jì)與合成提供了新的思路。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Wee1蛋白激酶的研究及進(jìn)展[J]. 胡金龍,劉慧婷,梁可可.  中國當(dāng)代醫(yī)藥. 2011(10)



本文編號：3039991