在研究干擾素（IFN）如何快速誘導對應靶基因的表達時發(fā)現(xiàn)了JAK-STAT（Janus kinase/signal transducer）信號轉導通路,它是一條應激反應通路,主要參加細胞的增殖、分化、遷移等重要的生物學過程。該通路對造血、免疫發(fā)育、乳腺發(fā)育、泌乳及脂肪生成等過程至關重要。對JAK/STAT通路的研究揭示了信號通路異�；蜓舆t帶來的生理和病理學后果,其經(jīng)常導致炎性和致瘤性疾病等。因此,針對JAK/STAT信號通路的靶向治療是當前研究的熱點。目前針對該通路的治療主要有兩種途徑:1.SOCS（Suppressors of cytokine signaling）蛋白作為JAK/STAT通路的負反饋調(diào)節(jié)因子,它可以發(fā)揮像抗體一樣的作用與STAT（轉錄激活因子）分子的SH2結構域特異性結合。當JAKs被細胞因子激活后,SOCS蛋白可以直接結合到磷酸化的JAKs和受體從而使通路關閉,產(chǎn)生經(jīng)典的反饋回路。2.JAKs激酶（包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3）是一類非常重要的藥物靶點,針對這一靶點而研發(fā)的JAK抑制劑主要用于篩選血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風濕性關節(jié)炎及銀屑病等;然而針對... 

【文章來源】：河南大學河南省

【文章頁數(shù)】：94 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 研究背景與意義
    1.2 JAK/STAT信號通路
        1.2.1 JAK/STAT信號通路的構成
        1.2.2 JAK/STAT信號通路的傳遞過程
    1.3 針對該通路的治療途徑
        1.3.1 SOCS蛋白作為JAK/STAT通路的負反饋調(diào)節(jié)因子
        1.3.2 JAK作為靶向抑制劑
    1.4 本論文的研究工作
    參考文獻
第二章 計算方法
    2.1 計算機輔助藥物設計
        2.1.1 定量構效關系
        2.1.2 分子對接
        2.1.3 分子動力學模擬
    2.2 操控式分子動力學模擬
    2.3 RAMD隨機加速分子動力學模擬
    2.4 自由能計算
        2.4.1 MMGB（PB）SA方法
        2.4.2 傘形采樣（umbrella sampling,US）
    參考文獻
第三章 SOCS蛋白抑制劑對Janus激酶抑制機制的理論研究
    3.1 引言
    3.2 方法
        3.2.1 體系準備
        3.2.2 MM MD模擬
        3.2.3 SMD模擬
        3.2.4 MM-GBSA計算
    3.3 結果與討論
        3.3.1 野生型JAK1-SOCS1復合體系的分析
        3.3.2 突變體系的關鍵殘基分析
        3.3.3 野生體系中SOCS1解離的動力學性質
        3.3.4 突變體系中SOCS1解離的動力學性質
    3.4 本章小結
    參考文獻
第四章 JAK3選擇性抑制劑PF-0651600作用及傳遞機制的理論計算
    4.1 前言
    4.2 計算方法
        4.2.1 模型的構建
        4.2.2 分子動力學模擬（MD）
        4.2.3 隨機加速分子動力學方法（RAMD）
        4.2.4 傘形采樣（Umbrella sampling）
    4.3 結果與討論
        4.3.1 平衡態(tài)分析
        4.3.2 PF-06651600進入活性位點
        4.3.3 SMD模擬確定反應坐標
    4.4 本章小結
    參考文獻
第五章 JAK1小分子抑制劑的3D-QSAR設計及其抑制機制的理論計算
    5.1 引言
    5.2 計算方法
        5.2.1 模型構建
        5.2.2 分子對接
        5.2.3 分子動力學模擬
        5.2.4 MM/GBSA計算
    5.3 結果與討論
        5.3.1 3D-QSAR統(tǒng)計結果分析
        5.3.2 分子動力學模擬分析
        5.3.3 MM-GBSA計算
        5.3.4 結合模式
    5.4 本章小結
    參考文獻
第六章 總結和展望
攻讀碩士學位期間發(fā)表的學術論文
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
[1]靶向JAK治療自身免疫病的小分子藥物研究進展[J]. 唐曉楠,張海婧,王文杰,吳練秋.  藥學學報. 2018(10)
[2]聚乙烯吡咯烷酮與納米羥基磷灰石相互作用的機理研究[J]. 魏亞茹,陳欣,劉亞芳.  河南大學學報(自然科學版). 2018(03)
[3]胰島素樣生長因子及其結合蛋白的作用機理研究[J]. 魏亞茹,陳欣,朱書艷,張敬來.  化學研究. 2018(02)
[4]治療類風濕關節(jié)炎選擇性JAK抑制劑的研究進展[J]. 楊千姣,余金迪,潘德思,山松,李志斌,寧志強,魯先平.  中國新藥雜志. 2015(01)
[5]JAK抑制劑臨床研究進展[J]. 虞忠,肖坤全.  海峽藥學. 2012(01)
[6]分子計算科學——化學工程新的生長點[J]. 劉志平,黃世萍,汪文川.  化工學報. 2003(04)
[7]分子模擬與化學工程[J]. 李以圭,劉金晨.  現(xiàn)代化工. 2001(07)



本文編號：3036434