受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTKs）是目前靶向抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。其中,c-Met酪氨酸激酶是RTKs中極具潛質(zhì)的生物分子靶標(biāo),目前已有2個(gè)c-Met抑制劑藥物上市,多個(gè)化合物處于臨床研究階段;此外,腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制復(fù)雜,開發(fā)多靶點(diǎn)、多通路的酪氨酸激酶抑制劑對(duì)抗腫瘤治療過程中的耐藥性和復(fù)發(fā),亦代表抗腫瘤藥物研究的發(fā)展方向。本文以c-Met酪氨酸激酶及多靶點(diǎn)酪氨酸激酶為研究方向,進(jìn)行新結(jié)構(gòu)小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性篩選,期望發(fā)現(xiàn)具有較好抗腫瘤活性的c-Met或多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。具體研究?jī)?nèi)容及成果如下:1、新化合物設(shè)計(jì)1)以II型c-Met抑制劑為研究對(duì)象,基于課題組前期工作及藥物藥效團(tuán)分析,以前期發(fā)現(xiàn)的活性化合物SIPI7224和SIPI7228為先導(dǎo),采用生物電子等排、R-group替換等藥物設(shè)計(jì)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍生化,分別保留側(cè)鏈及嘧啶母核結(jié)構(gòu),對(duì)其左側(cè)溶劑區(qū)取代基進(jìn)行改造,同時(shí)在側(cè)鏈結(jié)構(gòu)苯酚鄰位引入F原子期望提高化合物體外抑酶活性。共設(shè)計(jì)A、B兩個(gè)系列c-Met抑制劑新化合物19個(gè),進(jìn)行體外c-Met酶抑制活性測(cè)試,探討初步構(gòu)... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海市

【文章頁(yè)數(shù)】：110 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
abstract
英文縮寫說明
第一章 緒論
    1.1 腫瘤及其危害
        1.1.1 腫瘤的危害
        1.1.2 抗腫瘤藥物研發(fā)概述
        1.1.3 靶向抗腫瘤藥物簡(jiǎn)介
    1.2 酪氨酸激酶與腫瘤
        1.2.1 c-Met酪氨酸激酶與腫瘤
        1.2.2 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑與腫瘤
    1.3 本論文研究目的、意義及主要內(nèi)容
    參考文獻(xiàn)
第二章 新化合物的設(shè)計(jì)與合成
    2.1 c-Met激酶抑制劑（A類）的設(shè)計(jì)與合成研究
        2.1.1 課題組前期工作基礎(chǔ)
        2.1.2 A類化合物設(shè)計(jì)
        2.1.3 A類化合物的合成
    2.2 c-Met激酶抑制劑（B類）的設(shè)計(jì)與合成研究
        2.2.1 設(shè)計(jì)依據(jù)
        2.2.2 B類化合物設(shè)計(jì)
        2.2.3B類化合物的合成
    2.3 多靶點(diǎn)激酶抑制劑（C類）的設(shè)計(jì)與合成
        2.3.1 設(shè)計(jì)依據(jù)
        2.3.2 C類化合物設(shè)計(jì)
        2.3.3 C類化合物的合成
    2.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 新化合物的生物活性研究
    3.1 c-Met抑制劑體外活性研究
        3.1.1 c-Met抑制劑酶活性試驗(yàn)
        3.1.2 c-Met激酶抑制活性測(cè)試
        3.1.3 c-Met抑制劑細(xì)胞活性試驗(yàn)
        3.1.4 細(xì)胞活性試驗(yàn)結(jié)果
        3.1.5 c-Met抑制劑體外實(shí)驗(yàn)小結(jié)及初步構(gòu)效關(guān)系分析
    3.2 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑體外活性研究
        3.2.1 體外活性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)思想
        3.2.2 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑細(xì)胞活性試驗(yàn)
        3.2.3 細(xì)胞活性試驗(yàn)結(jié)果
        3.2.4 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑酶活性試驗(yàn)
        3.2.5 酶活性試驗(yàn)結(jié)果
    3.3 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 實(shí)驗(yàn)部分
    4.1 儀器與試劑
    4.2 A類化合物的合成
    4.3 B類化合物的合成
    4.4 C類化合物的合成
全文總結(jié)
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、專利申請(qǐng)
攻讀學(xué)位期間獲獎(jiǎng)情況
致謝
附錄


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]抗腫瘤靶向藥物的分類[J]. 張百紅,岳紅云.  現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué). 2017(02)
[2]全球抗腫瘤藥物研發(fā)報(bào)告全球抗腫瘤藥物研發(fā)報(bào)告（2016）[J]. 毛艷艷,高柳濱.  科技導(dǎo)報(bào). 2016(11)
[3]多靶點(diǎn)藥物的開發(fā)策略及研究進(jìn)展[J]. 錢文麒,韓偉,唐三植,陸濤.  廣東化工. 2014(08)
[4]構(gòu)建siRNA慢病毒載體抑制A549細(xì)胞株VEGF受體KDR基因的表達(dá)[J]. 王彤,李丹妮,李詠,王杰.  臨床醫(yī)學(xué)工程. 2012(10)

博士論文
[1]基于c-Met和PLK1靶點(diǎn)的新化合物設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究[D]. 黃道偉.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 2017



本文編號(hào)：3033508