抑郁癥已經(jīng)成為了世界第四大疾患,主要表現(xiàn)為情緒低落、意志消沉、并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀,嚴(yán)重危害人類身心健康。目前,臨床上常用的TCAs,SSRIs和SNRIs等抗抑郁藥物對(duì)30%-40%患者無效,且普遍存在療效遲滯、毒副作用大和耐受性差等問題。因此,尋求有效性和安全性,解決療效滯后問題是抗抑郁藥物的研究方向。本論文通過分子模擬和能量計(jì)算方法從分子層面系統(tǒng)研究了新型抗抑郁藥物NRIs與其靶點(diǎn)hNET之間的作用機(jī)制,解釋了單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體hSERT和hNET選擇性抑制劑的分子機(jī)制,探討了兼具5-HT_1A受體部分激動(dòng)效應(yīng)和hSERT抑制活性的維拉佐酮可能的結(jié)合模式,旨在為設(shè)計(jì)具有療效強(qiáng)、安全性高和起效快的新型抗抑郁藥物奠定理論基礎(chǔ)。1.新型抗抑郁藥物NRIs與hNET作用機(jī)制研究。選擇阿托莫西汀,馬普替林,瑞波西汀和維洛沙嗪4個(gè)NRIs為代表,采用分子對(duì)接,分子動(dòng)力學(xué)模擬和能量計(jì)算方法,并通過模擬突變和對(duì)比晶體構(gòu)象對(duì)模擬結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果表明,模擬結(jié)果可靠且具有較高的準(zhǔn)確性,并確定了hNET中11個(gè)氨基酸（F72,D75,A145,V148,G149,Y152,F317... 

【文章來源】：重慶大學(xué)重慶市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：146 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
英文摘要
略縮詞列表
1 緒論
    1.1 抑郁癥研究背景
        1.1.1 抗抑郁劑的作用靶點(diǎn)
        1.1.2 抗抑郁劑的分類
        1.1.3 抗抑郁藥物與單胺神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體作用機(jī)制的研究進(jìn)展
        1.1.4 單胺神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)的分子模擬研究
    1.2 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法概論
        1.2.1 蛋白質(zhì)同源模建
        1.2.2 分子對(duì)接
        1.2.3 分子動(dòng)力學(xué)
    1.3 研究意義
    1.4 研究?jī)?nèi)容及章節(jié)安排
2 新型抗抑郁藥物NRIs與hNET的作用模式研究
    2.1 引言
    2.2 理論及實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.1 hNET蛋白同源模建
        2.2.2 初始構(gòu)象的預(yù)測(cè)與選擇
        2.2.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬體系的準(zhǔn)備
        2.2.4 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        2.2.5 模擬結(jié)果分析方法
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 hNET模建結(jié)果與分析
        2.3.2 分子對(duì)接結(jié)果與分析
        2.3.3 分子模擬結(jié)果與分析
    2.4 本章小結(jié)
3 hSERT與hNET選擇性抑制劑的分子機(jī)制研究
    3.1 引言
    3.2 理論及實(shí)驗(yàn)方法
        3.2.1 hNET模型構(gòu)建
        3.2.2 復(fù)合物體系的構(gòu)建
        3.2.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        3.2.4 模擬結(jié)果分析方法
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 hNET模建結(jié)果與分析
        3.3.2 分子對(duì)接結(jié)果與分析
        3.3.3 分子模擬結(jié)果與分析
    3.4 本章小節(jié)
4 新型抗抑郁藥物維拉佐酮與5-HT1A受體的作用機(jī)制研究
    4.1 引言
    4.2 理論及實(shí)驗(yàn)方法
        4.2.1 5-HT1A受體同源模建
        4.2.2 復(fù)合物體系的構(gòu)建
        4.2.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        4.2.4 模擬結(jié)果分析方法
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 5-HT1A受體模建結(jié)果與分析
        4.3.2 分子對(duì)接結(jié)果與分析
        4.3.3 分子模擬結(jié)果與分析
    4.4 本章小節(jié)
5 新型抗抑郁藥物維拉佐酮與hSERT的作用機(jī)制研究
    5.1 引言
    5.2 理論及實(shí)驗(yàn)方法
        5.2.1 復(fù)合物體系的構(gòu)建
        5.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        5.2.3 模擬結(jié)果分析方法
    5.3 結(jié)果與討論
        5.3.1 分子對(duì)接結(jié)果與分析
        5.3.2 分子模擬結(jié)果與分析
    5.4 本章小結(jié)
6 結(jié)論與展望
    6.1 主要結(jié)論
    6.2 后續(xù)研究工作展望
致謝
參考文獻(xiàn)
附錄
    A.作者在攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表及擬發(fā)表論文
    B.作者在攻讀博士學(xué)位期間參加國(guó)際會(huì)議
    C.作者在攻讀博士學(xué)位期間參與的科研項(xiàng)目



本文編號(hào)：3023959