中性粒細胞介導(dǎo)的藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用
發(fā)布時間：2021-02-02 01:57
目的通過綜述中性粒細胞介導(dǎo)的藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用,為納米制劑遞送的未來發(fā)展提供理論依據(jù)。方法查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻91篇,對中性粒細胞與納米制劑的結(jié)合策略、影響因素和發(fā)展前景等內(nèi)容進行總結(jié)與分析。結(jié)果中性粒細胞是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移等過程的參與者之一,且因數(shù)量豐富、形態(tài)靈活,使得研究者們開始以中性粒細胞為靶點,設(shè)計中性粒細胞介導(dǎo)的納米藥物遞送系統(tǒng)。目前,中性粒細胞與納米制劑的結(jié)合策略主要有三種:中性粒細胞體外載藥再回輸、中性粒細胞體內(nèi)載藥和中性粒細胞仿生納米粒。而影響中性粒細胞介導(dǎo)的納米藥物遞送的因素主要包括影響中性粒細胞攝取、運輸以及釋放藥物等多種因素。結(jié)論對中性粒細胞介導(dǎo)的藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)用于腫瘤治療的策略進行理性評價與反思,將為納米制劑遞送的研究與發(fā)展提供更為完善的理論依據(jù)和實際應(yīng)用價值。
【文章來源】：沈陽藥科大學(xué)學(xué)報. 2020,37(01)北大核心
【文章頁數(shù)】：12 頁
【部分圖文】：
中性粒細胞介導(dǎo)的抗腫瘤藥物遞送方案用于抑制術(shù)后神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)[36]
Kang等[46]通過差速離心獲取NEs膜或胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs),并將其涂覆在PLGA納米粒的表面,在透射電鏡下可以觀察到PLGA納米粒的表面包覆著10 nm左右的細胞膜結(jié)構(gòu)。免疫印跡(Western Blot)結(jié)果顯示NEs的關(guān)鍵蛋白均存在于仿生納米粒的表面,熒光染色后觀察到了分別用于標記PLGA內(nèi)核及細胞膜的兩種熒光的共定位信號,以此制備NEs仿生納米粒(neutrophil mimicking nanoparticle,NM-NP),見圖2。隨后在NM-NP中裝載了第二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米(carfilzomi,CFZ),以期借助NEs膜固有的細胞黏附分子及腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的粒細胞集落刺激因子對NEs持續(xù)招募的特點,實現(xiàn)對CTCs和腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的靶向[47]。Zhou等[48]制備了裝載雷公藤紅素(celastrol,CLT)的NEs膜包被聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)“仿生”納米顆粒,并通過全身性給藥以期實現(xiàn)針對惡性黑色素瘤的化學(xué)靶向治療。Cao等[49]制備了負載雷公藤紅素的NEs“仿生”納米顆粒,這種納米粒已被證明可以克服血液胰腺屏障,實現(xiàn)體內(nèi)胰腺特異性藥物的遞送,并在原位和異位腫瘤模型中,均顯示出增強的腫瘤抑制作用,從而延長了荷瘤小鼠的存活時間并最大程度地減少了肝轉(zhuǎn)移。保持細胞膜表面分子結(jié)構(gòu)的完整性是展現(xiàn)NEs“仿生”納米粒優(yōu)勢的關(guān)鍵,否則給納米制劑穿上一層破損的“外衣”,不僅不能使這種藥物載體發(fā)揮其預(yù)想的作用,還會造成藥物泄露,加劇藥物清除等后果。雖然現(xiàn)有的技術(shù)可以成功分離提取NEs膜并將其涂覆在納米粒表面,但在NEs膜包被納米制劑的表征方面依然存在欠缺。現(xiàn)有的技術(shù)僅局限于對NM-NP的宏觀形態(tài)進行表征(包括利用透射電鏡觀察NM-NP的形態(tài)和利用熒光標記檢測納米粒內(nèi)核與細胞膜的共定位信號等),而對細胞膜表面分子結(jié)構(gòu)的微觀表征手段十分有限。此外,有文獻報道稱,NEs在發(fā)生凋亡時會發(fā)出“find-me”和“eat-me”的信號,“find-me”信號可以將巨噬細胞招募到凋亡細胞附近,而“eat-me”信號分布在凋亡細胞表面,可以觸發(fā)吞噬細胞對其進行吞噬[17,40,50-51]。其中凋亡細胞外膜上的磷脂酰絲氨酸是已知的“eat-me”信號[52]。在制備NM-NP的過程中,超聲分散技術(shù)會產(chǎn)生局部高溫和金屬碎屑,可能會破壞細胞膜表面蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu);擠壓所導(dǎo)致的膜成分重新分布進一步增加了磷脂酰絲氨酸外翻的幾率,經(jīng)過這樣一番加工的細胞膜很難保證結(jié)構(gòu)完整,膜組成也很難與原細胞一致。如果將受到損壞的細胞膜涂覆于納米粒表面,那么這種“仿生”納米粒就會被體內(nèi)的吞噬細胞快速識別并清除,使載體嚴重脫靶,無法發(fā)揮其預(yù)期的治療效果。因此,這一領(lǐng)域的研究者還需要繼續(xù)優(yōu)化細胞膜分離、涂覆的方法。另外值得注意的是,NEs之所以在藥物遞送應(yīng)用中備受期待,是因為其具有靈活的外形,并能夠跨過血管屏障進入病變組織,而NM-NP的靈活性和遷移能力遠不如NEs。因此,在NMDDS的設(shè)計中,前兩種方法可能具有更高的可行性。
看到了炎癥因子對NEs藥物遞送效率的顯著提升作用,Ju等[38]選擇自身帶有炎癥的胃癌模型(胃部腫瘤固有的病理性炎癥,特別是幽門螺旋桿菌感染的部位,對NEs募集顯示積極作用[81])并聯(lián)合局部放射性治療伴隨的炎癥因子釋放,進一步上調(diào)了腫瘤組織中的TNF-α、IL-8、IL-10等炎癥因子的濃度(見圖4A和4B,其中TNF-α的濃度約提高了3倍,IL-8與IL-10的濃度約提高了1倍),以期進一步放大腫瘤對NEs的募集作用,提升NEs的藥物遞送效率。結(jié)果發(fā)現(xiàn),放大腫瘤組織中的炎癥不僅能夠增加腫瘤對NEs的招募而提高遞送效率,而且在高濃度的炎癥刺激下NEs更易產(chǎn)生NETs,加速藥物的釋放。除此之外,利用單克隆抗體誘導(dǎo)NEs產(chǎn)生抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)作用,也被認為是一種提高NEs藥物遞送效率的有效方法。黑色素瘤B16模型中發(fā)現(xiàn)的gp75抗原的單克隆抗體TA99能夠通過ADCC作用向腫瘤中招募NEs[82-83]。為此,Chu等[42]嘗試在黑色素瘤小鼠模型中靜脈注射NPs之前24 h預(yù)先給予TA99,并在給予NPs后24 h收集小鼠的腫瘤組織,分離浸潤在腫瘤組織中的中性粒細胞并檢測其中的NPs含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn),給予TA99后48 h時腫瘤組織中載有NPs的NEs百分比顯著升高,證明了這種方法在提高NEs的藥物遞送效率方面也具有一定的有效性。
本文編號：3013835
【文章來源】：沈陽藥科大學(xué)學(xué)報. 2020,37(01)北大核心
【文章頁數(shù)】：12 頁
【部分圖文】：
中性粒細胞介導(dǎo)的抗腫瘤藥物遞送方案用于抑制術(shù)后神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)[36]
Kang等[46]通過差速離心獲取NEs膜或胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs),并將其涂覆在PLGA納米粒的表面,在透射電鏡下可以觀察到PLGA納米粒的表面包覆著10 nm左右的細胞膜結(jié)構(gòu)。免疫印跡(Western Blot)結(jié)果顯示NEs的關(guān)鍵蛋白均存在于仿生納米粒的表面,熒光染色后觀察到了分別用于標記PLGA內(nèi)核及細胞膜的兩種熒光的共定位信號,以此制備NEs仿生納米粒(neutrophil mimicking nanoparticle,NM-NP),見圖2。隨后在NM-NP中裝載了第二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米(carfilzomi,CFZ),以期借助NEs膜固有的細胞黏附分子及腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的粒細胞集落刺激因子對NEs持續(xù)招募的特點,實現(xiàn)對CTCs和腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的靶向[47]。Zhou等[48]制備了裝載雷公藤紅素(celastrol,CLT)的NEs膜包被聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)“仿生”納米顆粒,并通過全身性給藥以期實現(xiàn)針對惡性黑色素瘤的化學(xué)靶向治療。Cao等[49]制備了負載雷公藤紅素的NEs“仿生”納米顆粒,這種納米粒已被證明可以克服血液胰腺屏障,實現(xiàn)體內(nèi)胰腺特異性藥物的遞送,并在原位和異位腫瘤模型中,均顯示出增強的腫瘤抑制作用,從而延長了荷瘤小鼠的存活時間并最大程度地減少了肝轉(zhuǎn)移。保持細胞膜表面分子結(jié)構(gòu)的完整性是展現(xiàn)NEs“仿生”納米粒優(yōu)勢的關(guān)鍵,否則給納米制劑穿上一層破損的“外衣”,不僅不能使這種藥物載體發(fā)揮其預(yù)想的作用,還會造成藥物泄露,加劇藥物清除等后果。雖然現(xiàn)有的技術(shù)可以成功分離提取NEs膜并將其涂覆在納米粒表面,但在NEs膜包被納米制劑的表征方面依然存在欠缺。現(xiàn)有的技術(shù)僅局限于對NM-NP的宏觀形態(tài)進行表征(包括利用透射電鏡觀察NM-NP的形態(tài)和利用熒光標記檢測納米粒內(nèi)核與細胞膜的共定位信號等),而對細胞膜表面分子結(jié)構(gòu)的微觀表征手段十分有限。此外,有文獻報道稱,NEs在發(fā)生凋亡時會發(fā)出“find-me”和“eat-me”的信號,“find-me”信號可以將巨噬細胞招募到凋亡細胞附近,而“eat-me”信號分布在凋亡細胞表面,可以觸發(fā)吞噬細胞對其進行吞噬[17,40,50-51]。其中凋亡細胞外膜上的磷脂酰絲氨酸是已知的“eat-me”信號[52]。在制備NM-NP的過程中,超聲分散技術(shù)會產(chǎn)生局部高溫和金屬碎屑,可能會破壞細胞膜表面蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu);擠壓所導(dǎo)致的膜成分重新分布進一步增加了磷脂酰絲氨酸外翻的幾率,經(jīng)過這樣一番加工的細胞膜很難保證結(jié)構(gòu)完整,膜組成也很難與原細胞一致。如果將受到損壞的細胞膜涂覆于納米粒表面,那么這種“仿生”納米粒就會被體內(nèi)的吞噬細胞快速識別并清除,使載體嚴重脫靶,無法發(fā)揮其預(yù)期的治療效果。因此,這一領(lǐng)域的研究者還需要繼續(xù)優(yōu)化細胞膜分離、涂覆的方法。另外值得注意的是,NEs之所以在藥物遞送應(yīng)用中備受期待,是因為其具有靈活的外形,并能夠跨過血管屏障進入病變組織,而NM-NP的靈活性和遷移能力遠不如NEs。因此,在NMDDS的設(shè)計中,前兩種方法可能具有更高的可行性。
看到了炎癥因子對NEs藥物遞送效率的顯著提升作用,Ju等[38]選擇自身帶有炎癥的胃癌模型(胃部腫瘤固有的病理性炎癥,特別是幽門螺旋桿菌感染的部位,對NEs募集顯示積極作用[81])并聯(lián)合局部放射性治療伴隨的炎癥因子釋放,進一步上調(diào)了腫瘤組織中的TNF-α、IL-8、IL-10等炎癥因子的濃度(見圖4A和4B,其中TNF-α的濃度約提高了3倍,IL-8與IL-10的濃度約提高了1倍),以期進一步放大腫瘤對NEs的募集作用,提升NEs的藥物遞送效率。結(jié)果發(fā)現(xiàn),放大腫瘤組織中的炎癥不僅能夠增加腫瘤對NEs的招募而提高遞送效率,而且在高濃度的炎癥刺激下NEs更易產(chǎn)生NETs,加速藥物的釋放。除此之外,利用單克隆抗體誘導(dǎo)NEs產(chǎn)生抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)作用,也被認為是一種提高NEs藥物遞送效率的有效方法。黑色素瘤B16模型中發(fā)現(xiàn)的gp75抗原的單克隆抗體TA99能夠通過ADCC作用向腫瘤中招募NEs[82-83]。為此,Chu等[42]嘗試在黑色素瘤小鼠模型中靜脈注射NPs之前24 h預(yù)先給予TA99,并在給予NPs后24 h收集小鼠的腫瘤組織,分離浸潤在腫瘤組織中的中性粒細胞并檢測其中的NPs含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn),給予TA99后48 h時腫瘤組織中載有NPs的NEs百分比顯著升高,證明了這種方法在提高NEs的藥物遞送效率方面也具有一定的有效性。
本文編號：3013835
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