Hsp90抑制劑AT13387的合成工藝研究
發(fā)布時(shí)間：2021-02-01 19:27
熱休克蛋白（heat shock proteins,Hsps）是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下合成的一組蛋白質(zhì)分子,主要功能是參與維持其客戶蛋白的正確折疊,使蛋白能夠形成生理功能所需構(gòu)象,從而在調(diào)節(jié)蛋白合成與降解平衡及蛋白定位中發(fā)揮重要作用。Hsp90對(duì)于其客戶蛋白的裝配、運(yùn)轉(zhuǎn)、折疊以及降解發(fā)揮著十分重要的作用,許多客戶蛋白是致癌基因的表達(dá)產(chǎn)物,其中多個(gè)已是臨床上明確的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)。非安莎霉素（AT13387）是一種新型的Hsp90抑制劑,是體外實(shí)驗(yàn)中藥效最持久的一種抑制劑,已越來越廣泛的應(yīng)用于晚期腫瘤特別是頑固性腫瘤的臨床研究。目前已知的AT13387的合成主要是由兩個(gè)關(guān)鍵中間體2,4-二芐氧基-5-異丙烯基苯甲酸（A）和5-（（4-甲基-1-哌嗪基）甲基）異二氫吲哚（B）的縮合和還原得到。通過對(duì)AT13387兩個(gè)關(guān)鍵中間體A和B合成工藝的研究,可以為AT13387提供原料易得、操作簡(jiǎn)單和適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝,為AT13387的國產(chǎn)化等方面的研究提供一定的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。2,4-二芐氧基-5-異丙烯基苯甲酸（A）的合成工藝研究。綜合文獻(xiàn)報(bào)道,確定化合物A的合成路線是以2,4-二...
【文章來源】：北京工業(yè)大學(xué)北京市 211工程院校
【文章頁數(shù)】：64 頁
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
Hsp90的結(jié)構(gòu)示意圖
圖 1-2 Hsp90 在細(xì)胞中的作用過程圖Figure 1-2 Diagram of action process of Hsp90 in cell1.2 Hsp90 抑制劑的研究現(xiàn)狀Hsp90 抑制可以從多環(huán)節(jié)多途徑影響癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活，避免了單靶點(diǎn)治療可能產(chǎn)生的耐藥性。在正常細(xì)胞中，Hsp90 處于靜默狀態(tài)，而在許多腫瘤細(xì)胞中，Hsp90 卻會(huì)過度表達(dá)，并且過度表達(dá)的 Hsp90 常處于激發(fā)狀態(tài)。因此，通過有針對(duì)性的抑制 Hsp90 作為分子伴侶幫助客戶蛋白的有效折疊來達(dá)到抗腫瘤的目的，眾多 Hsp90 抑制劑就應(yīng)運(yùn)而生，部分 Hsp90 抑制劑藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段[13]。以 Hsp90 為靶點(diǎn)的抑制劑并不與激酶本身作用，而是使維持激酶活性構(gòu)象的相關(guān)分子伴侶得到抑制，從而使大量底物客戶蛋白酶體得到降解，腫瘤細(xì)胞無法繼續(xù)增值，達(dá)到抑制腫瘤的目的。與傳統(tǒng)激酶抑制劑相比，Hsp90 抑制劑可以同時(shí)阻斷癌細(xì)胞形成的多個(gè)通路，從而避免使用單一抑制劑針對(duì)某一通路
2.3.2 實(shí)驗(yàn)步驟5-乙�；�-2,4-二羥基苯甲酸甲酯（2）的合成將 100.8 g（0.6 mol）原料 1、171.4 mL（0.66 mol）三氟化硼乙醚加入到反應(yīng)瓶中，然后降溫至 0 ℃。向反應(yīng)液中緩慢滴加 61.2 g（0.78 mol）乙酰氯。等反應(yīng)液固化時(shí)，升溫至 70 ℃，約 3 h 反應(yīng)基本完全。反應(yīng)結(jié)束后，滴加 350mL 飽和的碳酸氫鈉溶液，室溫?cái)嚢杓s 20 min 后過濾，減壓抽濾約 30 min，等紅色油狀物基本消失，方可停止抽濾。干燥后，在 50 ℃條件下分兩批制備成濃度 97%無水乙醇的飽和溶液，室溫條件過夜揮發(fā)重結(jié)晶，得 111.6 g 淺白色固體 2，得率 88.5%，純度 97.2%（HPLC 面積歸一化法）。熔點(diǎn)：123~125 ℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 11.86(s, 2H, -OH), 8.30(s, 1H, Ar-H), 6.41(s, 1H,Ar-H), 3.88(s, 3H, -CH3), 2.59(s, 3H, -CH3);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6):202.3, 168.5, 167.0, 166.2, 136.1, 114.9, 106.9, 104.1, 52.8, 27.9; ESI-MS m/z:211.183{［M + H］+}。
本文編號(hào)：3013303
【文章來源】：北京工業(yè)大學(xué)北京市 211工程院校
【文章頁數(shù)】：64 頁
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
Hsp90的結(jié)構(gòu)示意圖
圖 1-2 Hsp90 在細(xì)胞中的作用過程圖Figure 1-2 Diagram of action process of Hsp90 in cell1.2 Hsp90 抑制劑的研究現(xiàn)狀Hsp90 抑制可以從多環(huán)節(jié)多途徑影響癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活，避免了單靶點(diǎn)治療可能產(chǎn)生的耐藥性。在正常細(xì)胞中，Hsp90 處于靜默狀態(tài)，而在許多腫瘤細(xì)胞中，Hsp90 卻會(huì)過度表達(dá)，并且過度表達(dá)的 Hsp90 常處于激發(fā)狀態(tài)。因此，通過有針對(duì)性的抑制 Hsp90 作為分子伴侶幫助客戶蛋白的有效折疊來達(dá)到抗腫瘤的目的，眾多 Hsp90 抑制劑就應(yīng)運(yùn)而生，部分 Hsp90 抑制劑藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段[13]。以 Hsp90 為靶點(diǎn)的抑制劑并不與激酶本身作用，而是使維持激酶活性構(gòu)象的相關(guān)分子伴侶得到抑制，從而使大量底物客戶蛋白酶體得到降解，腫瘤細(xì)胞無法繼續(xù)增值，達(dá)到抑制腫瘤的目的。與傳統(tǒng)激酶抑制劑相比，Hsp90 抑制劑可以同時(shí)阻斷癌細(xì)胞形成的多個(gè)通路，從而避免使用單一抑制劑針對(duì)某一通路
2.3.2 實(shí)驗(yàn)步驟5-乙�；�-2,4-二羥基苯甲酸甲酯（2）的合成將 100.8 g（0.6 mol）原料 1、171.4 mL（0.66 mol）三氟化硼乙醚加入到反應(yīng)瓶中，然后降溫至 0 ℃。向反應(yīng)液中緩慢滴加 61.2 g（0.78 mol）乙酰氯。等反應(yīng)液固化時(shí)，升溫至 70 ℃，約 3 h 反應(yīng)基本完全。反應(yīng)結(jié)束后，滴加 350mL 飽和的碳酸氫鈉溶液，室溫?cái)嚢杓s 20 min 后過濾，減壓抽濾約 30 min，等紅色油狀物基本消失，方可停止抽濾。干燥后，在 50 ℃條件下分兩批制備成濃度 97%無水乙醇的飽和溶液，室溫條件過夜揮發(fā)重結(jié)晶，得 111.6 g 淺白色固體 2，得率 88.5%，純度 97.2%（HPLC 面積歸一化法）。熔點(diǎn)：123~125 ℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 11.86(s, 2H, -OH), 8.30(s, 1H, Ar-H), 6.41(s, 1H,Ar-H), 3.88(s, 3H, -CH3), 2.59(s, 3H, -CH3);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6):202.3, 168.5, 167.0, 166.2, 136.1, 114.9, 106.9, 104.1, 52.8, 27.9; ESI-MS m/z:211.183{［M + H］+}。
本文編號(hào)：3013303
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