近十年來,癌癥免疫療法已經(jīng)取得了很大的進步,特別是免疫檢查點的阻斷方面更加突出,其中PD-1/PD-L1的抑制更受關(guān)注,而PD-1/PD-L1抗體發(fā)展比較迅速,目前FDA已經(jīng)批準的PD-1抗體和PD-L1抗體在治療黑色素瘤,尿路上皮癌,膠質(zhì)母細胞瘤的臨床療效上也很突出,這些抗體藥物有很高的親和性和特異性,然而抗體藥物存在的缺陷是無法忽略的,包括成本高,免疫相關(guān)毒性,藥代動力學(xué)和腫瘤滲透不足等,這些因素阻礙了抗體類藥物更廣泛的臨床應(yīng)用;因此尋找有效的小分子抑制劑成為目前研究的熱點,小分子抑制劑可以很好的彌補抗體藥物的不足,小分子抑制劑又可分為肽類和非肽類抑制劑,其中肽類小分子抑制劑具有更好的生物相容性,所以本文主要目的是設(shè)計一條小于20個氨基酸的多肽并研究其阻斷效果和抗腫瘤活性。我們通過研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1復(fù)合物的結(jié)合界面是一個發(fā)夾結(jié)構(gòu),并在其核心確定了14個氨基酸的短肽（p1）,我們對序列進行一系列改造,包括穩(wěn)固發(fā)夾結(jié)構(gòu)（p2-p4）設(shè)計成環(huán)肽（p5）、削弱發(fā)夾結(jié)構(gòu)（p6-p8）和引入非天然氨基酸（p9-p12）的方法,共設(shè)計了12條多肽抑制劑;用Fmoc固相肽合成法合成多肽,... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：74 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
縮略詞表
摘要
ABSTRACT
第一章 緒論
    1.1 研究背景
        1.1.1 腫瘤的發(fā)生與免疫逃逸
            1.1.1.1 腫瘤的發(fā)生
            1.1.1.2 腫瘤的生物學(xué)特點
            1.1.1.3 腫瘤免疫逃逸
            1.1.1.4 腫瘤微環(huán)境與腫瘤免疫逃逸
        1.1.2 免疫檢查點—PD-1/PD-L1 通路
        1.1.3 基于PD-1/PD-L1 通路的腫瘤免疫治療
            1.1.3.1 癌癥免疫治療
            1.1.3.2 PD-1/PD-L1 單克隆抗體抑制劑
            1.1.3.3 PD-1/PD-L1 小分子多肽類抑制劑
    1.2 立題依據(jù)
    1.3 實驗設(shè)計
第二章 實驗材料和方法
    2.1 實驗用試劑材料
        2.1.1 細胞來源
        2.1.2 溶液配制
    2.2 實驗方法
        2.2.1 固相肽合成法
        2.2.2 HPLC及質(zhì)譜分析
        2.2.3 PD-1/PD-L1 與多肽結(jié)合常數(shù)測定-KD值測定
        2.2.4 細胞常規(guī)培養(yǎng)
        2.2.5細胞毒性實驗
        2.2.6細胞活性實驗
第三章 結(jié)果與討論
    3.1 PD-1/PD-L1 抑制劑設(shè)計
        3.1.1 多肽設(shè)計思路
        3.1.2 多肽合成與純化
        3.1.3 多肽與PD-1/PD-L1 親和常數(shù)測定
        3.1.4 多肽對細胞活性檢測
        小結(jié)
    3.2 多肽優(yōu)化設(shè)計
        3.2.1 多肽設(shè)計思路
        3.2.2 多肽的合成與純化
        3.2.3 多肽與PD-1/PD-L1 親和常數(shù)測定
        3.2.4 多肽對細胞活性檢測
        小結(jié)
    3.3 多肽的優(yōu)化設(shè)計
        3.3.1 多肽優(yōu)化設(shè)計思路
        3.3.2 多肽合成及純化
        3.3.3 多肽與PD-1/PD-L1 親和常數(shù)測定
        3.3.4 多肽對細胞活性檢測
        小結(jié)
結(jié)論
參考文獻
附錄
作者簡介及科研成果
致謝



本文編號：3009459