艾滋�。ˋIDS）主要是由人體免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染引起,屬于嚴重危害人類健康的重大疾病之一。在HIV-1的生命周期中,逆轉(zhuǎn)錄酶（reverse transcriptase,RT）負責將攜帶病毒遺傳信息的單鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄成雙鏈DNA,是抗艾滋病藥物設(shè)計的關(guān)鍵靶標。針對該靶標的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Non-nucleoside RT inhibitors,NNRTIs）因具有高效、低毒等優(yōu)點,是高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法（highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART）重要組成部分。但由于 HIV-1 病毒的高變異性,臨床上快速出現(xiàn)的耐藥株顯著降低了該類藥物的療效。耐藥性問題成為抗艾滋病藥物難以突破的壁壘。因此,新一代高效抗耐藥性NNRTls的研發(fā)是目前抗艾滋病藥物研究的重大科研任務(wù)。隨著結(jié)構(gòu)生物學新技術(shù)的發(fā)展,大量NNRTIs與HIV-1 RT的復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)得到解析,這為新型抗耐藥性NNRTIs的設(shè)計奠定了結(jié)構(gòu)生物學基礎(chǔ)。NNRTIs結(jié)合位點的高度柔性與“蛋白溶劑界面”的存在為新結(jié)構(gòu)骨架的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)修飾提供了廣闊的化學空間。本論文根據(jù)HIV-1RT靶... 

【文章來源】：山東大學山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：352 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－２．?Ａ：?ＨＩＶ感染人體Ｔ細胞的掃描電子顯微照片；Ｂ：?ＨＩＶ－１病毒生物結(jié)構(gòu)

Ｔ細胞并導致人體防御機能缺陷（尤其是細胞介導的免疫機能缺陷），繼而易于發(fā)??生機會性細菌感染和惡性腫瘤的臨床綜合征［１，２］。??據(jù)２０１７年ＷＨＯ最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示（圖１－１），截至２０１６年底，全球約有３６７０??萬ＨＩＶ攜帶者，２０１６年新增感染者１８０萬，死于艾滋病的人數(shù)高達１００萬。我國的??艾滋病疫情處于總體低流行、局部地區(qū)和特定人群高流行的態(tài)勢［３］。目前總感染??人數(shù)己超過７０萬，且艾滋病防治工作面臨一些新的挑戰(zhàn)，如性傳播成為主要傳播??途徑，男性同性性行為人群疫情上升明顯，配偶間傳播增加；抗艾滋病病毒治療??耐藥增多加大了治療的壓力和難度等。另外，我國用于免費臨床治療的抗ＨＩＶ藥??物大多為專利過期的仿制藥物，品種少，毒副作用大，無法滿足患者的臨床需求。??因此，立足自主創(chuàng)新，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的治療艾滋病的原創(chuàng)藥物，為國民??提供安全、有效和價廉的藥物，是我國醫(yī)藥發(fā)展的一項重大戰(zhàn)略［４］。??Ｓｕｍｍａｒｙ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｇｌｏｂａｌ?ＨＩＶ?ｅｐｉｄｅｍｉｃ?（２０１６）??Ｎｕｍｂｅｒ?ｏｆ?ｐｅｏｐｌｅ?Ｔｏｔａｌ?３６．７?ｍｉｌｌｉｏｎ?［３０．８?ｍｉｌｌｉｏｎ?－４２．９?ｍｉｌｌｉｏｎ］

針對ＨＩＶ－１生命周期，理論上只要抑制生命周期中任意步驟，都可以抑制病??毒復(fù)制和感染。自１９８７年齊多夫定（ＡＺＴ）被ＦＤＡ批準上市以來，目前己有２９??種抗艾滋病藥物實體分子被ＦＤＡ批準上市（圖１－４），根據(jù)作用靶點和作用機制??的不同可分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ?Ｒｅｖｅｒｓｅ?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ?Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，??ＮＲＴＩｓ?）、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ?Ｒｅｖｅｒｓｅ?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ?Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，??ＮＮＲＴＩｓ）、蛋白酶抑制劑（Ｐｒｏｔｅａｓｅ?Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，?Ｐｉｓ）、整合酶抑制劑（Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ??Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，?ＩＮＩｓ）、侵入抑制齊丨Ｊ?（Ｅｎｔｒｙ?Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）?［８＇９］。??＾?ｉ?§?ｉ?ｉ?ｉ?ｉ?ｉ?ｉ?§?§?§?？?ｉ?￣ｒｎｒ＾??ｉ?＾?％?＾?營?自?３???？??－?、?＾?０＾０介介?份介介??ｕ?Ｉ?§?％?＜?３３?３?目?？??二??［Ｊ?ＩＩ?ｉ?ｉｉ－??ｖｖ?ｙ?ｌｌｉＪ?Ｊ??圖１－４．?ＦＤＡ批準用于治療艾滋病的藥物??由于Ｈ［Ｖ－１病毒的高度變異性，臨床上通常采用將幾種不同靶點抗艾滋病藥??物聯(lián)合使用的療法，即“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法”（Ｈｉｇｈｌｙ?Ａｃｔｉｖｅ?Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ??Ｔｈｅｒａｐｙ，?ＨＡＡＲＴ），又稱“雞尾酒療法”該療法能夠有效降低艾滋病患者體內(nèi)??的病毒載量

【參考文獻】：
期刊論文
[1]應(yīng)用膜片鉗技術(shù)檢測藥物對HERG通道抑制作用的實驗過程及要點[J]. 夏靜,彭雙清.  軍事醫(yī)學. 2015(11)
[2]多樣性合成及其在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用[J]. 張磊,鄭明月,柳紅.  藥學學報. 2015(04)
[3]先導化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略（三）——通過化學修飾改善水溶性[J]. 栗增,王江,周宇,柳紅.  藥學學報. 2014(09)
[4]化合物效率與先導物優(yōu)化[J]. 郭宗儒.  藥學學報. 2013(12)
[5]先導化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略（一）——改變代謝途徑提高代謝穩(wěn)定性[J]. 王江,柳紅.  藥學學報. 2013(10)
[6]高效合成技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用[J]. 周宇,張磊,栗增,柳紅.  藥學學報. 2013(07)
[7]氟原子在藥物分子設(shè)計中的應(yīng)用[J]. 王江,柳紅.  有機化學. 2011(11)

博士論文
[1]基于靶標結(jié)構(gòu)及作用機制的新型抗HIV-1先導物的發(fā)現(xiàn)[D]. 黃伯世.山東大學 2017

碩士論文
[1]基于靶標結(jié)構(gòu)和藥效團模型特征的DAPY類HIV-1 NNRTIs的設(shè)計、合成與活性評價[D]. 張衡.山東大學 2016
[2]抗HIV候選藥物CMDCK臨床前藥代動力學研究[D]. 孔維莉.中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院 2011



本文編號：3006164