基于C₃結(jié)構(gòu)修飾的靛紅螺環(huán)衍生物是一類非常重要的類藥骨架,其存在于許多天然產(chǎn)物中,具有廣泛的生物活性,如抗憂郁、抗驚厥、抗帕金森、抗炎、抗菌、抗艾滋、抗腫瘤等。本課題基于對藥物骨架設(shè)計,在已有的條件基礎(chǔ)上,利用不同取代基的苯甲醛、飽和或不飽和脂肪醛、酮亞胺靛紅為原料,在手性催化劑參與下發(fā)生Michael/aza-Henry/hemiaminalization串聯(lián)反應(yīng),合成具有哌啶螺環(huán)靛紅結(jié)構(gòu)和四氫吡啶螺環(huán)靛紅手性化合物。然后對所合成化合物的手性部分進(jìn)行體外抗腫瘤活性測試并通過多種方法進(jìn)行機理分析,對其構(gòu)效關(guān)系,抑癌活性和抑癌機制進(jìn)行了初步研究。方法:1.利用不同取代基的硝基烯烴與醛在仲胺手性催化劑作用下發(fā)生Micheal反應(yīng),反應(yīng)得到一系列具有多個手型中心的γ-硝基醛,然后與不同取代基和保護(hù)基的氮雜靛紅發(fā)生aza-Henry和hemiaminalization串聯(lián)反應(yīng),得到相應(yīng)的半縮胺螺環(huán)靛紅衍生物,最后利用脫羥基或消除的方法得到一系列全新的,具有多官能團(tuán)、多取代、高立體選擇性的3-位靛紅螺環(huán)哌啶及3-位靛紅螺環(huán)四氫吡啶類化合物,并利用¹H ... 

【文章來源】：成都中醫(yī)藥大學(xué)四川省

【文章頁數(shù)】：161 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

Micheal過渡態(tài)反應(yīng)模型

圖 13 aza-Henry反應(yīng)機理解釋圖γ-硝基醛 3 在堿的作用下發(fā)生去質(zhì)子化得到碳負(fù)離子中間體。然后，硝基 - Si 面與 N-Bn-靛紅酮亞胺 C3位置相結(jié)合，為了避免酮亞胺 4 結(jié)構(gòu)上體積巨大叔丁氧羰基基團(tuán)與 γ-硝基醛 3 上的芳香基團(tuán)發(fā)生空間排斥，產(chǎn)物的立體結(jié)構(gòu)以

圖 1 9e 和 P53 肽基片段綁定模型最優(yōu)重疊示意圖2.1.3 結(jié)果分析結(jié)果分析：在 100ns 中，DRG:N5-H34 和 LEU54:O（亮氨酸 54）產(chǎn)生的氫鍵頻率為 96.2%，十分穩(wěn)定，為最優(yōu)構(gòu)象。即藥物分子 N5-H34 與亮氨酸 54 上


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