本論文圍繞慢性退行性疾病開展了兩個新藥研發(fā)課題,具體如下:課題一:新型嘧啶硫脲類多功能抗AD小分子抑制劑研發(fā)。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一種由多因素引發(fā)、多機制參與的復雜神經(jīng)退行性疾病,患者常伴有記憶喪失、認知功能障礙、思維受損等臨床癥狀,其病理特征主要為大腦萎縮、Aβ聚集形成的老年斑、tau蛋白高度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。AD的病理特征較明確,但發(fā)病機制復雜多變,導致傳統(tǒng)單一靶點抗AD藥物不能全面應對當前的臨床治療新形勢。目前AD的主要發(fā)病機制包括膽堿功能受損、生物金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應激等,因此通過合理設計開展多功能（多靶點）藥物研發(fā)是全面治療AD的有效解決之道,也是目前AD治療藥物研究領域的熱點。然而,現(xiàn)有多靶點藥物設計策略仍以不同抗AD藥效團的合理拼接為主,該類策略過度依賴于有限的幾個特異性抗AD藥效片段/基團,導致目前的多靶點抗AD藥物無論在藥效還是機制方面都很難實現(xiàn)突破性進展。因此,發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的抗AD藥效片段是多功能（多靶點）抗AD藥物的關鍵。本課題組長期致力于新結(jié)構(gòu)骨架的多靶點抗AD藥物相關研究,在前期研究中采用“基于片段的藥物設... 

【文章來源】：華東理工大學上海市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：194 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
課題一 新型嘧啶硫脲類多功能抗AD小分子抑制劑研發(fā)
    第1章 前言
        1.1 阿爾茨海默病概述
            1.1.1 阿爾茨海默病及其影響因素
            1.1.2 阿爾茨海默病發(fā)病進程及診斷
            1.1.3 阿爾茨海默病的社會現(xiàn)狀
        1.2 阿爾茨海默病發(fā)病機制及相關治療策略
            1.2.1 神經(jīng)傳遞與AD
                1.2.1.1 膽堿能系統(tǒng)
                1.2.1.2 谷氨酸能系統(tǒng)
                1.2.1.3 單胺氧化酶
                1.2.1.4 5-羥色胺能系統(tǒng)
            1.2.2 β-淀粉樣蛋白與AD
                1.2.2.1 減少Aβ的生成一分泌酶的調(diào)節(jié)
                1.2.2.2 調(diào)節(jié)Aβ轉(zhuǎn)運
                1.2.2.3 減少Aβ聚集
                1.2.2.4 針對Aβ的免疫療法
            1.2.3 Tau蛋白和AD
                1.2.3.1 Tau蛋白磷酸化抑制劑
                1.2.3.2 微管蛋白穩(wěn)定劑
                1.2.3.3 Tau蛋白聚集抑制劑
                1.2.3.4 Tau蛋白免疫療法
            1.2.4 金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡和AD
            1.2.5 神經(jīng)炎癥與AD
        1.3 多靶點抗AD藥物研發(fā)策略
            1.3.1 多靶點活性分子的設計策略
            1.3.2 多靶點抗AD小分子化合物的研究進展
                1.3.2.1 具有MAOs抑制活性的AChEIs
                1.3.2.2 具有抑制Aβ聚集的AChEIs
                1.3.2.3 具有抗氧化活性的AChEIs
        1.4 立題依據(jù)及研究內(nèi)容
            1.4.1 前期基礎
            1.4.2 研究內(nèi)容
    第2章 嘧啶硫脲類AChE&MAO-B雙靶點多功能抑制劑的設計、合成與抗AD活性研究
        2.1 先導化合物的確定
        2.2 炔丙胺修飾的嘧啶硫脲類衍生物的設計與合成
        2.3 炔丙胺修飾的嘧啶硫脲類衍生物體外多功能活性評價
            2.3.1 衍生物對膽堿酯酶抑制活性的評價
            2.3.2 衍生物對單胺氧化酶抑制活性的評價
            2.3.3 衍生物體外抗氧化能力指數(shù)ORAC的測試
            2.3.4 構(gòu)效關系討論
            2.3.5 化合物對金屬離子螯合能力的測試
            2.3.6 抑制Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循環(huán)產(chǎn)生的自由基
2+誘導的Aβ聚集">            2.3.7 化合物抑制Cu²⁺誘導的Aβ聚集
            2.3.8 化合物對神經(jīng)細胞的保護作用測試
            2.3.9 化合物體外透血腦屏障能力測試
        2.4 炔丙胺-嘧啶硫脲類衍生物體內(nèi)藥效學評價
        2.5 本章小結(jié)
        2.6 實驗部分
            2.6.1 膽堿酯酶抑制實驗
            2.6.2 單胺氧化酶活性測試
            2.6.3 抗氧化指數(shù)測試
            2.6.4 金屬離子螯合實驗
            2.6.5 化合物對Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循環(huán)產(chǎn)生的自由基的抑制實驗
            2.6.6 透射電鏡實驗
            2.6.7 斑點印記實驗
            2.6.8 ThT實驗
            2.6.9 MTT細胞存活率實驗
            2.6.10 平行人工膜滲透性實驗（PAMPA）
            2.6.11 通道水迷宮實驗
            2.6.12 分子對接
            2.6.13 化合物的合成
    第3章 嘧啶硫脲類AChE&MAO-B雙靶點多功能抑制劑透腦性改善研究
        3.1 立題依據(jù)
        3.2 含苯并雜環(huán)的嘧啶硫脲類AChE&MAO-B雙重抑制劑的設計與合成
        3.3 含苯并雜環(huán)的炔丙胺-嘧啶硫脲類衍生物體外多功能活性評價
            3.3.1 衍生物對膽堿酯酶抑制活性的評價
            3.3.2 化合物B3和A1的分子對接研究
            3.3.3 衍生物對單胺氧化酶抑制活性的評價
            3.3.4 化合物B3與MAO-B的分子對接研究
            3.3.5 構(gòu)效關系討論
            3.3.6 衍生物體外抗氧化能力指數(shù)ORAC的測試
            3.3.7 化合物體外透血腦屏障能力測試
            3.3.8 化合物B3和B4對金屬離子螯合能力的測試
            3.3.9 抑制Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循環(huán)產(chǎn)生的自由基
            3.3.10 化合物B3和B4抑制Cu2+誘導的Aβ聚集
        3.4 化合物成藥性質(zhì)評價
            3.4.1 類藥性分析
            3.4.2 體內(nèi)藥代動力學分析
        3.5 化合物B3體內(nèi)藥效學評價
            3.5.1 體內(nèi)AChE&MAO-B抑制活性評價
            3.5.2 AD動物模型藥效評價
        3.6 本章小結(jié)
        3.7 實驗部分
            3.7.1 膽堿酯酶抑制活性實驗
            3.7.2 單胺氧化酶抑制活性測試
            3.7.3 抗氧化能力指數(shù)測試
            3.7.4 體外透血腦屏障能力測試
            3.7.5 金屬離子鰲合實驗
            3.7.6 抑制Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循環(huán)
            3.7.7 透射電鏡實驗
            3.7.8 水溶性測試
            3.7.9 藥代動力學評價
            3.7.10 腦內(nèi)AChE&MAO-B抑制活性測試
            3.7.11 動物行為學評價
            3.7.12 分子對接
            3.7.13 化合物的合成
課題二 靶向FBPase治療Ⅱ型糖尿病的全新雙硫結(jié)構(gòu)共價抑制劑研發(fā)
    第4章 前言
        4.1 糖尿病概述
        4.2 糖尿病治療策略
            4.2.1 促胰島素分泌劑
                4.2.1.1 磺脲類
                4.2.1.2 格列奈類
                4.2.1.3 DPP-4抑制劑
                4.2.1.4 GLP-1受體激動劑
            4.2.2 胰島素增敏劑
            4.2.3 直接降血糖藥物
                4.2.3.1 SGLT2抑制劑
                4.2.3.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑
            4.2.4 抑制肝糖輸出類藥物
        4.3 果糖-1,6-二磷酸酶及其抑制劑研究進展
            4.3.1 糖異生和肝糖原分解
            4.3.2 果糖-1,6-二磷酸酶的結(jié)構(gòu)與功能
            4.3.3 FBPase抑制劑研究進展
                4.3.3.1 位于亞單位界面的抑制劑
                4.3.3.2 AMP變構(gòu)位點抑制劑
                4.3.3.3 與底物位點結(jié)合的抑制劑
                4.3.3.4 與C128位點結(jié)合的共價抑制劑
        4.4 立題依據(jù)
            4.4.1 老藥新用在藥物研發(fā)中的應用
            4.4.2 本部分工作的立題依據(jù)和研究內(nèi)容
    第5章 基于老藥二次開發(fā)的FBPase共價抑制劑的發(fā)現(xiàn)及抗糖尿病研究
        5.1 先導化合物的發(fā)現(xiàn)
        5.2 以雙硫侖為先導結(jié)構(gòu)的衍生物設計與合成
        5.3 雙硫侖衍生物體內(nèi)外藥效學評價
            5.3.1 衍生物對FBPase的抑制活性評價
            5.3.2 構(gòu)效關系研究
            5.3.3 衍生物在細胞水平上的毒性評價
            5.3.4 衍生物在ICR小鼠初步降血糖評價
            5.3.5 化合物C30在肝原代細胞上抑制肝糖輸出
            5.3.6 化合物C30在體內(nèi)抑制肝臟糖異生途徑
            5.3.7 化合物C30在ICR小鼠和db/db小鼠上降糖藥效評價
        5.4 二硫類化合物與FBPase相互作用的分子機制探究
            5.4.1 時間依賴性曲線
            5.4.2 紫外吸收實驗
            5.4.3 半胱氨酸點突變實驗
            5.4.4 蛋白質(zhì)譜分析
            5.4.5 化合物C30與C128共價結(jié)合影響FBPase催化活性
        5.5 本章小結(jié)
        5.6 實驗部分
            5.6.1 FBPase抑制實驗
            5.6.2 細胞毒測試
            5.6.3 體內(nèi)初步降血糖評價
            5.6.4 肝原代細胞葡萄糖輸出抑制實驗
            5.6.5 ICR小鼠體內(nèi)GNG抑制實驗
            5.6.6 口服葡萄糖耐量試驗
            5.6.7 紫外可見光譜分析
            5.6.8 蛋白質(zhì)譜分析
            5.6.9 分子對接模擬
            5.6.10 化學合成部分
全文總結(jié)
參考文獻
博士期間發(fā)表文章
博士期刊申請專利
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
[1]谷氨酸功能異常與阿爾茨海默病[J]. 張帥,艾靜.  神經(jīng)藥理學報. 2018(06)
[2]一類全新機制的2型糖尿病治療藥物SGLT2抑制劑[J]. 李鑫,李煥德.  中南藥學. 2018(03)
[3]5-羥色胺受體對阿爾茨海默病的意義及相關藥物研發(fā)進展[J]. 孫海濤,巨淑慧,莊建華,李澎,馬天君,毛蕾,趙忠新,尹又.  中國臨床醫(yī)學. 2017(06)
[4]抗阿爾茨海默病藥物臨床研究進展[J]. 彭英,李萍萍,李琳,張喻,侯偉貞,崔丹丹,李江,王玲,王慶利,王曉良.  藥學學報. 2016(08)
[5]α分泌酶在阿爾茨海默病中的研究進展[J]. 劉宇,趙江浩,尹明康,黃鵬如,蔡玉潔,崔理立,李克深,趙斌.  吉林醫(yī)學. 2016(04)
[6]格列奈類促泌劑的臨床認識[J]. 李娟,童南偉.  中國實用內(nèi)科雜志. 2014(10)
[7]先導化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略（四）——改善化合物的血腦屏障通透性[J]. 洪玉,周宇,王江,柳紅.  藥學學報. 2014(06)
[8]金屬離子及其螯合劑在阿爾茨海默癥中的研究進展[J]. 李德鳳,査曉明,許常旭,薛曉文.  亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥. 2013(09)
[9]鹽酸吡格列酮治療2型糖尿病的有效性和安全性的多中心臨床研究[J]. 潘長玉,高妍,高鑫,李光偉,羅邦堯,史虹莉,田慧,賈培紅,林寰東,邢小燕,趙詠桔,周麗諾.  中華內(nèi)科雜志. 2002(06)



本文編號：2989047