發(fā)布時(shí)間：2021-01-20 12:30

　　本論文圍繞慢性退行性疾病開(kāi)展了兩個(gè)新藥研發(fā)課題,具體如下:課題一:新型嘧啶硫脲類多功能抗AD小分子抑制劑研發(fā)。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一種由多因素引發(fā)、多機(jī)制參與的復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病,患者常伴有記憶喪失、認(rèn)知功能障礙、思維受損等臨床癥狀,其病理特征主要為大腦萎縮、Aβ聚集形成的老年斑、tau蛋白高度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。AD的病理特征較明確,但發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變,導(dǎo)致傳統(tǒng)單一靶點(diǎn)抗AD藥物不能全面應(yīng)對(duì)當(dāng)前的臨床治療新形勢(shì)。目前AD的主要發(fā)病機(jī)制包括膽堿功能受損、生物金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應(yīng)激等,因此通過(guò)合理設(shè)計(jì)開(kāi)展多功能（多靶點(diǎn)）藥物研發(fā)是全面治療AD的有效解決之道,也是目前AD治療藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。然而,現(xiàn)有多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)策略仍以不同抗AD藥效團(tuán)的合理拼接為主,該類策略過(guò)度依賴于有限的幾個(gè)特異性抗AD藥效片段/基團(tuán),導(dǎo)致目前的多靶點(diǎn)抗AD藥物無(wú)論在藥效還是機(jī)制方面都很難實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展。因此,發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的抗AD藥效片段是多功能（多靶點(diǎn)）抗AD藥物的關(guān)鍵。本課題組長(zhǎng)期致力于新結(jié)構(gòu)骨架的多靶點(diǎn)抗AD藥物相關(guān)研究,在前期研究中采用“基于片段的藥物設(shè)... 

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【文章目錄】：
摘要
Abstract
課題一 新型嘧啶硫脲類多功能抗AD小分子抑制劑研發(fā)
    第1章 前言
        1.1 阿爾茨海默病概述
            1.1.1 阿爾茨海默病及其影響因素
            1.1.2 阿爾茨海默病發(fā)病進(jìn)程及診斷
            1.1.3 阿爾茨海默病的社會(huì)現(xiàn)狀
        1.2 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療策略
            1.2.1 神經(jīng)傳遞與AD
                1.2.1.1 膽堿能系統(tǒng)
                1.2.1.2 谷氨酸能系統(tǒng)
                1.2.1.3 單胺氧化酶
                1.2.1.4 5-羥色胺能系統(tǒng)
            1.2.2 β-淀粉樣蛋白與AD
                1.2.2.1 減少Aβ的生成一分泌酶的調(diào)節(jié)
                1.2.2.2 調(diào)節(jié)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)
                1.2.2.3 減少Aβ聚集
                1.2.2.4 針對(duì)Aβ的免疫療法
            1.2.3 Tau蛋白和AD
                1.2.3.1 Tau蛋白磷酸化抑制劑
                1.2.3.2 微管蛋白穩(wěn)定劑
                1.2.3.3 Tau蛋白聚集抑制劑
                1.2.3.4 Tau蛋白免疫療法
            1.2.4 金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡和AD
            1.2.5 神經(jīng)炎癥與AD
        1.3 多靶點(diǎn)抗AD藥物研發(fā)策略
            1.3.1 多靶點(diǎn)活性分子的設(shè)計(jì)策略
            1.3.2 多靶點(diǎn)抗AD小分子化合物的研究進(jìn)展
                1.3.2.1 具有MAOs抑制活性的AChEIs
                1.3.2.2 具有抑制Aβ聚集的AChEIs
                1.3.2.3 具有抗氧化活性的AChEIs
        1.4 立題依據(jù)及研究?jī)?nèi)容
            1.4.1 前期基礎(chǔ)
            1.4.2 研究?jī)?nèi)容
    第2章 嘧啶硫脲類AChE&MAO-B雙靶點(diǎn)多功能抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與抗AD活性研究
        2.1 先導(dǎo)化合物的確定
        2.2 炔丙胺修飾的嘧啶硫脲類衍生物的設(shè)計(jì)與合成
        2.3 炔丙胺修飾的嘧啶硫脲類衍生物體外多功能活性評(píng)價(jià)
            2.3.1 衍生物對(duì)膽堿酯酶抑制活性的評(píng)價(jià)
            2.3.2 衍生物對(duì)單胺氧化酶抑制活性的評(píng)價(jià)
            2.3.3 衍生物體外抗氧化能力指數(shù)ORAC的測(cè)試
            2.3.4 構(gòu)效關(guān)系討論
            2.3.5 化合物對(duì)金屬離子螯合能力的測(cè)試
            2.3.6 抑制Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循環(huán)產(chǎn)生的自由基
2+誘導(dǎo)的Aβ聚集">            2.3.7 化合物抑制Cu²⁺誘導(dǎo)的Aβ聚集
            2.3.8 化合物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用測(cè)試
            2.3.9 化合物體外透血腦屏障能力測(cè)試
        2.4 炔丙胺-嘧啶硫脲類衍生物體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)
        2.5 本章小結(jié)
        2.6 實(shí)驗(yàn)部分
            2.6.1 膽堿酯酶抑制實(shí)驗(yàn)
            2.6.2 單胺氧化酶活性測(cè)試
            2.6.3 抗氧化指數(shù)測(cè)試
            2.6.4 金屬離子螯合實(shí)驗(yàn)
            2.6.5 化合物對(duì)Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循環(huán)產(chǎn)生的自由基的抑制實(shí)驗(yàn)
            2.6.6 透射電鏡實(shí)驗(yàn)
            2.6.7 斑點(diǎn)印記實(shí)驗(yàn)
            2.6.8 ThT實(shí)驗(yàn)
            2.6.9 MTT細(xì)胞存活率實(shí)驗(yàn)
            2.6.10 平行人工膜滲透性實(shí)驗(yàn)（PAMPA）
            2.6.11 通道水迷宮實(shí)驗(yàn)
            2.6.12 分子對(duì)接
            2.6.13 化合物的合成
    第3章 嘧啶硫脲類AChE&MAO-B雙靶點(diǎn)多功能抑制劑透腦性改善研究
        3.1 立題依據(jù)
        3.2 含苯并雜環(huán)的嘧啶硫脲類AChE&MAO-B雙重抑制劑的設(shè)計(jì)與合成
        3.3 含苯并雜環(huán)的炔丙胺-嘧啶硫脲類衍生物體外多功能活性評(píng)價(jià)
            3.3.1 衍生物對(duì)膽堿酯酶抑制活性的評(píng)價(jià)
            3.3.2 化合物B3和A1的分子對(duì)接研究
            3.3.3 衍生物對(duì)單胺氧化酶抑制活性的評(píng)價(jià)
            3.3.4 化合物B3與MAO-B的分子對(duì)接研究
            3.3.5 構(gòu)效關(guān)系討論
            3.3.6 衍生物體外抗氧化能力指數(shù)ORAC的測(cè)試
            3.3.7 化合物體外透血腦屏障能力測(cè)試
            3.3.8 化合物B3和B4對(duì)金屬離子螯合能力的測(cè)試
            3.3.9 抑制Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循環(huán)產(chǎn)生的自由基
            3.3.10 化合物B3和B4抑制Cu2+誘導(dǎo)的Aβ聚集
        3.4 化合物成藥性質(zhì)評(píng)價(jià)
            3.4.1 類藥性分析
            3.4.2 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)分析
        3.5 化合物B3體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)
            3.5.1 體內(nèi)AChE&MAO-B抑制活性評(píng)價(jià)
            3.5.2 AD動(dòng)物模型藥效評(píng)價(jià)
        3.6 本章小結(jié)
        3.7 實(shí)驗(yàn)部分
            3.7.1 膽堿酯酶抑制活性實(shí)驗(yàn)
            3.7.2 單胺氧化酶抑制活性測(cè)試
            3.7.3 抗氧化能力指數(shù)測(cè)試
            3.7.4 體外透血腦屏障能力測(cè)試
            3.7.5 金屬離子鰲合實(shí)驗(yàn)
            3.7.6 抑制Cu（Ⅰ/Ⅱ）氧化循環(huán)
            3.7.7 透射電鏡實(shí)驗(yàn)
            3.7.8 水溶性測(cè)試
            3.7.9 藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)
            3.7.10 腦內(nèi)AChE&MAO-B抑制活性測(cè)試
            3.7.11 動(dòng)物行為學(xué)評(píng)價(jià)
            3.7.12 分子對(duì)接
            3.7.13 化合物的合成
課題二 靶向FBPase治療Ⅱ型糖尿病的全新雙硫結(jié)構(gòu)共價(jià)抑制劑研發(fā)
    第4章 前言
        4.1 糖尿病概述
        4.2 糖尿病治療策略
            4.2.1 促胰島素分泌劑
                4.2.1.1 磺脲類
                4.2.1.2 格列奈類
                4.2.1.3 DPP-4抑制劑
                4.2.1.4 GLP-1受體激動(dòng)劑
            4.2.2 胰島素增敏劑
            4.2.3 直接降血糖藥物
                4.2.3.1 SGLT2抑制劑
                4.2.3.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑
            4.2.4 抑制肝糖輸出類藥物
        4.3 果糖-1,6-二磷酸酶及其抑制劑研究進(jìn)展
            4.3.1 糖異生和肝糖原分解
            4.3.2 果糖-1,6-二磷酸酶的結(jié)構(gòu)與功能
            4.3.3 FBPase抑制劑研究進(jìn)展
                4.3.3.1 位于亞單位界面的抑制劑
                4.3.3.2 AMP變構(gòu)位點(diǎn)抑制劑
                4.3.3.3 與底物位點(diǎn)結(jié)合的抑制劑
                4.3.3.4 與C128位點(diǎn)結(jié)合的共價(jià)抑制劑
        4.4 立題依據(jù)
            4.4.1 老藥新用在藥物研發(fā)中的應(yīng)用
            4.4.2 本部分工作的立題依據(jù)和研究?jī)?nèi)容
    第5章 基于老藥二次開(kāi)發(fā)的FBPase共價(jià)抑制劑的發(fā)現(xiàn)及抗糖尿病研究
        5.1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)
        5.2 以雙硫侖為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的衍生物設(shè)計(jì)與合成
        5.3 雙硫侖衍生物體內(nèi)外藥效學(xué)評(píng)價(jià)
            5.3.1 衍生物對(duì)FBPase的抑制活性評(píng)價(jià)
            5.3.2 構(gòu)效關(guān)系研究
            5.3.3 衍生物在細(xì)胞水平上的毒性評(píng)價(jià)
            5.3.4 衍生物在ICR小鼠初步降血糖評(píng)價(jià)
            5.3.5 化合物C30在肝原代細(xì)胞上抑制肝糖輸出
            5.3.6 化合物C30在體內(nèi)抑制肝臟糖異生途徑
            5.3.7 化合物C30在ICR小鼠和db/db小鼠上降糖藥效評(píng)價(jià)
        5.4 二硫類化合物與FBPase相互作用的分子機(jī)制探究
            5.4.1 時(shí)間依賴性曲線
            5.4.2 紫外吸收實(shí)驗(yàn)
            5.4.3 半胱氨酸點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)
            5.4.4 蛋白質(zhì)譜分析
            5.4.5 化合物C30與C128共價(jià)結(jié)合影響FBPase催化活性
        5.5 本章小結(jié)
        5.6 實(shí)驗(yàn)部分
            5.6.1 FBPase抑制實(shí)驗(yàn)
            5.6.2 細(xì)胞毒測(cè)試
            5.6.3 體內(nèi)初步降血糖評(píng)價(jià)
            5.6.4 肝原代細(xì)胞葡萄糖輸出抑制實(shí)驗(yàn)
            5.6.5 ICR小鼠體內(nèi)GNG抑制實(shí)驗(yàn)
            5.6.6 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)
            5.6.7 紫外可見(jiàn)光譜分析
            5.6.8 蛋白質(zhì)譜分析
            5.6.9 分子對(duì)接模擬
            5.6.10 化學(xué)合成部分
全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
博士期間發(fā)表文章
博士期刊申請(qǐng)專利
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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