近年來(lái),研究人員提出了一種新型的診療一體體系—“前前藥”。前前藥能夠通過(guò)內(nèi)部激活與外部控制釋放的兩階段作用方式達(dá)到更加高效的癌癥檢測(cè)與靶向治療。本論文設(shè)計(jì)并成功合成了一種新型的酶激活后可光致釋放的前前藥分子。該分子由三個(gè)部分組成:抗癌原藥甲氨蝶呤（MTX）、具有光解性質(zhì)的熒光團(tuán)雙羥基香豆素以及靶向基團(tuán)醌丙酸。并利用兩親性高分子包覆前前藥分子從而形成前前藥納米粒子,進(jìn)一步地減少副作用以及提高滯留時(shí)間,增強(qiáng)殺傷癌細(xì)胞的能力。首先通過(guò)成環(huán)反應(yīng)和置換反應(yīng)成功制備了前前藥分子,并利用核磁氫譜與質(zhì)譜驗(yàn)證了化合物的結(jié)構(gòu)。其次利用DLS和TEM對(duì)前前藥納米粒子的尺寸和外形進(jìn)行測(cè)試和觀察。隨后對(duì)該種前前藥的光譜性能和體外釋放性能進(jìn)行了測(cè)試,對(duì)釋放機(jī)理進(jìn)行了探討,并通過(guò)雙光子激發(fā)以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等考察了體系的特異性識(shí)別癌細(xì)胞及靶向殺傷癌細(xì)胞的性能。該前前藥體系在與醌氧化還原酶發(fā)生反應(yīng)之前,由于醌丙酸基團(tuán)的強(qiáng)拉電子作用在分子內(nèi)形成PET效應(yīng),從而淬滅了熒光發(fā)射,并抑制了光解反應(yīng)。在前前藥納米粒子進(jìn)入癌細(xì)胞后,脂質(zhì)體破裂釋放前前藥分子。醌丙酸特異性與癌細(xì)胞內(nèi)過(guò)度表達(dá)的醌氧化還原酶發(fā)生反應(yīng)得到前藥分子,PET效應(yīng)消... 

【文章來(lái)源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

巰基將處于“鎖住”狀態(tài)的前前藥1L轉(zhuǎn)化為“開鎖”狀態(tài)的中間體1UL[30]

第一章 緒論表達(dá)的巰基會(huì)催化雙硫鍵斷裂，靶向基團(tuán) DRI 離去生成 FUL，分子隨即進(jìn)入“開態(tài)，此時(shí)香豆素的藍(lán)色熒光恢復(fù)，起到生物熒光檢測(cè)的效果。最后，再在外部施加，可以刺激香豆素發(fā)生光解反應(yīng)，釋放出熒光素 F，從而發(fā)射出綠色熒光進(jìn)行進(jìn)一熒光監(jiān)測(cè)。該種基于靶向激活與光控釋放的探針可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)且精準(zhǔn)的生物標(biāo)記。

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文硝基芐基作為組織缺氧常用的靶向基團(tuán)，在正常細(xì)胞內(nèi)，可以在前前藥分子中起到淬滅的作用；而在癌細(xì)胞內(nèi)缺氧的狀態(tài)下，硝基會(huì)發(fā)生還原反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為氨基，從而改變分子內(nèi)的電子運(yùn)動(dòng)，進(jìn)一步導(dǎo)致淬滅效應(yīng)消失[55-57]。Zhu 等人設(shè)計(jì)了一種基于缺氧激活型的前前藥 1L[29]。如圖 1-3 所示，具有光解性質(zhì)的熒光團(tuán)香豆素通過(guò)化學(xué)手段修飾上靶向基團(tuán)硝基咪唑和抗癌原藥依托泊苷，由于硝基產(chǎn)生的拉電子作用使分子內(nèi)形成 PET效應(yīng)，不僅淬滅了熒光發(fā)射，也抑制了光解反應(yīng)。在正常細(xì)胞內(nèi)，前前藥 1L（分子處于“閉鎖”狀態(tài)）既不會(huì)發(fā)射熒光也不會(huì)釋放原藥。而在癌細(xì)胞的缺氧環(huán)境下，硝基被還原成氨基，得到中間體 1UL（分子處于“開鎖”狀態(tài)）致使 PET 效應(yīng)終止，熒光恢復(fù)從而進(jìn)行定位與檢測(cè)。此時(shí)，進(jìn)一步在外部施加光照條件可以引發(fā)光解反應(yīng)釋放出抗癌原藥依托泊苷，從而進(jìn)行細(xì)胞殺傷。該種前前藥可以實(shí)現(xiàn)高效的熒光檢測(cè)與靶向治療。


本文編號(hào)：2981221