目的:胸苷酸合成酶（thymidylate synthase,TS）是DNA合成的關鍵酶,參與催化尿嘧啶脫氧核糖核苷酸（dUMP）甲基化為胸腺嘧啶脫氧核苷酸（dTMP）,在無外源胸腺嘧啶供應時,這一過程是細胞內dTMP的唯一合成來源,其隨后代謝被為脫氧胸苷三磷酸（dTTP）,直接參與DNA的合成與修復。TS的抑制會導致細胞因缺乏dTMP而使DNA合成受阻,進而導致細胞死亡。因此,TS一直是腫瘤化學治療的理想靶點,開發(fā)高效低毒、結構新穎的TS抑制劑具有重要意義。研究方法:本論文以5-氟尿嘧啶和培美曲塞為先導化合物,在分析總結其作用機制的基礎上,采用藥效團拼合策略,設計合成了一系列結構新穎的TS抑制劑,即N-（（1-（R-取代苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯基）-2,4-二氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺類化合物。通過對目標化合物的逆合成分析,本文設計了一條原料易得、成本低廉、收率較高的合成路線。首先以尿嘧啶為起始原料,經(jīng)氯磺化得到2,4-二氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰氯（L2）。然后以不同取代的苯胺為原料,經(jīng)重氮化,與疊氮化鈉反應制得各種取代的疊氮苯,再與各種... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學遼寧省

【文章頁數(shù)】：116 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

TS在DNA合成中的作用機制

中國醫(yī)科大學碩士學位論文82.2目標化合物的設計TS作為DNA合成過程的關鍵限速酶[56,57]，在其合成與修復過程中發(fā)揮著重要作用。研究表明，TS與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，已在多種腫瘤組織中檢測到其異常表達。因此，TS一直是腫瘤化療藥物的理想靶標。TS抑制劑根據(jù)與TS的結合位點的差異可分為嘧啶類似物和葉酸類似物,嘧啶類似物的代表藥物為5-氟尿嘧啶，葉酸類似物的代表藥物為培美曲塞。本課題組在前期研究中，基于這兩種藥物的結構特點和作用機制分析，報道了一系列N-苯基-(2,4-二羥基嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼衍生物作為有效的TS抑制劑，所合成的化合物表現(xiàn)出了優(yōu)秀的體外抗腫瘤活性，為進一步開發(fā)結構新穎、高效低毒的TS抑制劑提供了研究基矗因此，在本研究中，我們繼續(xù)以培美曲塞的結構為基礎，用尿嘧啶代替其吡咯嘧啶結構作為母核，通過藥效團拼合原理，引入磺酰胺基團和1,2,3-三唑基團作為連接片段，同時，依據(jù)前期研究總結的構效關系，使用不同取代的苯環(huán)替代谷氨酸側鏈，由此設計合成了30個N-((1-(R-取代苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺類化合物，以期獲得活性更好的化合物，設計思路如圖2.1所示，目標化合物的結構見表2.1。圖2.1目標化合物的設計思路表2.1目標化合物的結構

中國醫(yī)科大學碩士學位論文14L10jN-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺2.3目標化合物的合成2.3.1目標化合物的逆合成分析圖2.2目標化合物的逆合成分析通過對目標化合物進行逆合成分析發(fā)現(xiàn)，其結構中有兩個連接片段，分別為磺酰胺基團和1,4-二取代-1,2,3-三唑基團，可將目標化合物分為A、B和C三個部分（圖2.2）。因此，根據(jù)構建磺酰胺基團和1,2,3-三唑基團的先后順序不同設計了兩條合成路線。通過理論分析和實際探索發(fā)現(xiàn)，路線一雖然操作簡便，但是反應過程中容易引入雜質，中間體純化較為繁瑣，導致收率降低，成本大幅增加。路線二雖然操作步驟略微增加，但是整體操作簡便，條件溫和，產(chǎn)率較高，綜合考慮最終選擇路線二作為目標化合物的合成路線。2.3.2中間體2,4-二氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰氯（L2）的合成以尿嘧啶（L1）為原料，在氯化亞砜的作用下，以氯磺酸作為磺化試劑，發(fā)生5-位的磺�；�，反應完畢后將反應物加入碎冰與冰醋酸的混合物中淬滅，抽濾得中間體2,4-二氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰氯（L2）[58]。

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碩士論文
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本文編號：2970592