本研究制備了培美曲塞二鈉的4種有關(guān)物質(zhì):4-（3,3-二氯-4-氧代丁基）苯甲酸甲酯（有關(guān)物質(zhì)A）、4-[2-（2-氨基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸甲酯（有關(guān)物質(zhì)B）、4-[2-（2-氨基-1-甲基-4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸（有關(guān)物質(zhì)C）和N-[4-[2-（2-氨基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲�；鵠-L-谷氨酸（有關(guān)物質(zhì)D）,并用MS和NMR確證了結(jié)構(gòu)。 

【文章來源】：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2020,51(08)北大核心

【文章頁數(shù)】：5 頁

【部分圖文】：

有關(guān)物質(zhì)的合成路線

在100 ml反應(yīng)瓶中依次加入4-(4-氧代丁基)-苯甲酸甲酯(3,4.00 g,19.40 mmol)、四甲基氯化銨(TMAC,0.53 g,4.84 mmol)、N-氯代丁二酰亞胺(NCS,5.44 g,40.74 mmol)和乙腈(40 ml),升溫至40 ℃,攪拌反應(yīng)2.5 h,用TLC監(jiān)測(cè)[展開劑:石油醚∶乙酸乙酯(6∶1)]直至反應(yīng)完全。加入20%硫代硫酸鈉溶液(30 ml),攪拌5 min,分液,水相用二氯甲烷(40 ml×3)萃取。有機(jī)相合并后用無水硫酸鈉干燥,于40 ℃減壓蒸去溶劑得黃色油狀液體,經(jīng)柱色譜[洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯(8∶1)]分離純化得白色固體,即有關(guān)物質(zhì)A(4.11 g,77%),純度98.95%[HPLC峰面積歸一化法:色譜柱 Ultimate AQ-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動(dòng)相 0.026 5 mol/L磷酸二氫鉀∶乙腈(68∶32);流速 1.0 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng) 254 nm;柱溫 25 ℃;進(jìn)樣量 20 μl;保留時(shí)間 13.0 min,有關(guān)物質(zhì)A 29.1 min]。mp 72～74 ℃;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:9.27(s,1H),7.98(d,J=8.4 Hz,2H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),3.91(s,3H),2.98～3.05(m,2H),2.56～2.63(m,2H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ:184.51,167.04,145.05,130.16,128.76,128.71,87.66,52.21,41.96,31.00;ESI-MS(m/z):276.02[M+H]+。圖2 有關(guān)物質(zhì)的合成路線

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]力比泰獲批晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線及繼續(xù)維持治療[J].   中國(guó)癌癥雜志. 2014(08)
[2]培美曲塞二鈉的合成[J]. 馬彥琴,楊相平,張桂森,黃耀東.  中國(guó)新藥雜志. 2007(02)
[3]培美曲塞二鈉的合成[J]. 易必新,葉海,張鵬,張燦.  中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2006(12)

博士論文
[1]帕唑帕尼衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性和培美曲塞二鈉的合成研究[D]. 祁浩飛.天津大學(xué) 2014



本文編號(hào)：2964296