研究發(fā)現(xiàn),在多種人類腫瘤中雌激素受體特異性高表達(dá),這預(yù)示著雌激素受體可能是一個(gè)針對(duì)腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。本課題旨在研制開發(fā)一種靶向于雌激素受體的長循環(huán)米托蒽醌脂質(zhì)體新制劑（ES-SSL-MTO）,以期對(duì)雌激素受體高表達(dá)的白血病具有更好的治療效果。首先,利用兩步化學(xué)反應(yīng)將雌酮（一種雌激素受體的配體）與二硬酯酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-氨基（DSPE-PEG2000-NH2）偶聯(lián)合成靶向于雌激素受體的靶向片段二硬酯酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-雌酮（DSPE-PEG2000-ES）。中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物均采用核磁共振譜和質(zhì)譜檢測(cè)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,經(jīng)核磁共振氫譜鑒定合成終產(chǎn)物為DSPE-PEG2000-ES;將原料（DSPE-PEG2000-NH2）及產(chǎn)物進(jìn)行基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜檢測(cè),DSPE-PEG2000-NH2和產(chǎn)物測(cè)得分子量分別為2175 Da和2521 Da,產(chǎn)物分子量與理論值相符。兩步化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)率分別為98%和72%。采用硫酸銨梯度法制備ES-SSL-MTO,并考察制劑配方及制備條件對(duì)其包封率的影響,例如藥脂摩爾比、用于薄膜水化的硫酸銨溶液體積、空脂質(zhì)體... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：108 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

脂質(zhì)體示意圖

床用藥發(fā)展中迫切需要解決的關(guān)鍵科技問題，本論文旨在利用雌激素受體與其配體間的特異性高親和力，通過化學(xué)合成等方法，在常規(guī)脂質(zhì)體中載入 PEG 片段和雌酮（ES），研制出靶向于腫瘤組織雌激素受體的長效藥物遞送載體，以白血病 ER 陽性細(xì)胞作為研究對(duì)象，制備出雌激素受體靶向的米托蒽醌 PEG 修飾長循環(huán)脂質(zhì)體（ES-SSL-MTO）（圖 1.2）。該脂質(zhì)體制劑由磷脂分子規(guī)則排列形成磷脂雙 分子層，內(nèi)部嵌入 膽固醇分子可保持膜的穩(wěn)定性，靶向片段DSPE-PEG2000-ES 可經(jīng)由 DSPE 部分插入磷脂雙分子層中并使 PEG 鏈和 ES 分子修飾在脂質(zhì)體外側(cè)。PEG 分子可保護(hù)磷脂雙分子層免受外部環(huán)境及脂質(zhì)體之間的相互作用，ES 分子通過與細(xì)胞膜上的 ER 特異性結(jié)合，使脂質(zhì)體通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)溶酶體分解后，MTO 被釋放進(jìn)細(xì)胞，作用于細(xì)胞 DNA，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。本課題對(duì)其制備工藝，表征，靶向性，體外抗腫瘤活性進(jìn)行研究，為臨床化療藥物提供一個(gè)安全有效的載藥系統(tǒng)。

圖 2.2 酸堿沉淀法制備 ES-COOH 的1H-NMR 譜圖Figure 2.2 The1H-NMR spectrum of ES-COOH prepared via acid-baseprecipitation.此反應(yīng)方法所得產(chǎn)物純度不足，且反應(yīng)產(chǎn)率較低，重現(xiàn)性不好，造成原料浪費(fèi)。經(jīng)重復(fù)實(shí)驗(yàn)比較，產(chǎn)率與投藥量成正比且投藥量較少時(shí)析出效率低下，產(chǎn)物損失過多。2.2.1.3 酸沉淀法將所得產(chǎn)物 GF254 硅膠板層析鑒定反應(yīng)是否完全，展開條件 CH2Cl2：甲醇為 20：1（圖 2.3），結(jié)果表明該反應(yīng)充分，已無剩余原料 ES。此方法所得產(chǎn)物干燥后稱量，674.0 mg，產(chǎn)率 98%。分解點(diǎn)大于（decomp.）253 ℃。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]肺癆康對(duì)耐異煙肼結(jié)核小鼠臟器系數(shù)的影響[J]. 盧振方,葉品良,陳西平,盧潤生,張傳濤,張豐華.  時(shí)珍國醫(yī)國藥. 2015(11)
[2]多學(xué)科協(xié)作是提高癌痛管理質(zhì)量的關(guān)鍵[J]. 王理揚(yáng),李霽川,姚文秀.  中國醫(yī)刊. 2015(09)
[3]不同水質(zhì)對(duì)小鼠臟器系數(shù)及血糖影響的研究[J]. 陳榮河,張通年,阮國洪.  中國當(dāng)代醫(yī)藥. 2014(22)
[4]Annual report on status of cancer in China,2010[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Siwei Zhang,Ping Zhao,Hongmei Zeng,Xiaonong Zou,Jie He.  Chinese Journal of Cancer Research. 2014(01)
[5]主動(dòng)靶向脂質(zhì)體研究進(jìn)展[J]. 左勇亮,肖人鐘,王蓉蓉.  中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué). 2013(10)
[6]靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J]. 柯學(xué).  中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào). 2012(01)
[7]雌激素受體在喉癌組織中表達(dá)的研究進(jìn)展[J]. 穆蘭,谷京城,劉振華,遠(yuǎn)洋,楊蒙生.  中國醫(yī)學(xué)工程. 2011(01)
[8]雌激素受體GPR30在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其與MMP-9表達(dá)的相關(guān)性[J]. 劉慧迪,閆彥,曹雪峰,譚培珠,溫海霞,呂春梅,李曉梅,劉國藝.  生理學(xué)報(bào). 2010(06)
[9]兒童急性淋巴細(xì)胞白血病雌激素受體α與β的表達(dá)及臨床意義[J]. 柯江維,段榮,鐘小紅,劉志強(qiáng).  天津醫(yī)藥. 2010(08)
[10]主動(dòng)靶向脂質(zhì)體藥物的研究進(jìn)展[J]. 溫悅,畢小婷.  醫(yī)藥導(dǎo)報(bào). 2010(06)

博士論文
[1]用于多肽藥物定點(diǎn)修飾的分枝型聚乙二醇衍生物的研究[D]. 王孝杰.國防科學(xué)技術(shù)大學(xué) 2007

碩士論文
[1]多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑AL-8326抗腫瘤活性及機(jī)制研究[D]. 謝楠.浙江大學(xué) 2014
[2]ER、PR、VEGFR在男性非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[D]. 王歡元.南昌大學(xué) 2010
[3]鹽酸吉西他濱脂質(zhì)體的研究[D]. 張睿智.沈陽藥科大學(xué) 2009



本文編號(hào)：2961151