DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（DNA Topoismerase, Topo）是廣泛存在于生物體內(nèi)的一種核酶。真核細(xì)胞的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ。與正常細(xì)胞相比,Topo Ⅱ在腫瘤細(xì)胞中往往高表達(dá),因此Topo Ⅱ是抗腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)重要作用靶點(diǎn)。目前,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑如阿霉素,依托泊苷,米托蒽醌等已廣泛應(yīng)用于臨床來治療各類惡性腫瘤。本論文基于“藥效團(tuán)拼接”、“生物電子等排”、“藥效團(tuán)遷移”等藥物設(shè)計(jì)策略,設(shè)計(jì)并合成了一系列具有Topo Ⅱ抑制活性的喹喔啉酮類衍生物。利用MTT法對所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步抗腫瘤活性評價(jià),選擇了三種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞株—人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）、白血病細(xì)胞（K562）和宮頸癌細(xì)胞（Hela）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。其中化合物13a和13b在MTT實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了強(qiáng)于阿霉素（陽性對照）的腫瘤抑制活性。構(gòu)-效關(guān)系研究表明：在化合物的3-位引入適當(dāng)?shù)娜〈茉鰪?qiáng)化合物的抗腫瘤活性。其中,引入十二胺基時(shí)（如化合物13a,13b）,化合物的抗腫瘤活性最好,活性高于甲基（如化合物6f）或是叔丁胺基取代的化合物（如化合物13f,13h）。R2為芐基（如化合物13a）... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：66 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

TopoII的一級結(jié)構(gòu)

Ｔｏｐｏ?ＩＩ切斷ＤＮＡ雙鏈后，形成瞬間的缺口，然后片段的另一端從缺口處穿過，??完成沿螺旋軸按巧松超螺旋的方向轉(zhuǎn)動(dòng)后，切開的ＤＮＡ單鏈再連接，完成催化??過程。如圖２所示，ＴｏｐｏＩＩ催化ＤＮＡ雙鏈解螺旋的過程具體可分為Ｗ下六個(gè)步??驟１６－８３：??７??

動(dòng)一系列導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡的反應(yīng)。Ｔｏｐｏ?ＩＩ催化性抑制劑不是通過作用??于Ｔｏｐｏ?ＩＩ－ＤＮＡ復(fù)合物，而是禪向于Ｔｏｐｏ?ＩＩ催化循環(huán)的不同階段，??實(shí)現(xiàn)對酶的抑制作用。例如，１Ｃ民Ｆ－１８７?（圖３?）作用在兩個(gè)ＡＴＰ結(jié)構(gòu)??域之間，像夾子一樣鎖住Ｔｏｐｏ?ＩＩ兩個(gè)Ｎ－短結(jié)構(gòu)，抑制Ｔｏｐｏ?ＩＩ活性；??而ＱＡＰ１則直接作用Ｔｏｐｏ?ＩＩ?ＡＴＰａｓｅ結(jié)構(gòu)域，通過終止Ｔｏｐｏ?ＩＩ的能??量供應(yīng)抑制Ｔｏｐｏ?ＩＩ活性。??圖３．ＩＣ民Ｆ－１８７及ＱＡＰ１的化學(xué)結(jié)構(gòu)式??１．２．１臨床常見的拓?fù)洚悩?gòu)酶ＩＩ抑制劑??１．２丄１感環(huán)類藥物??阿霉素Ｗ?（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（圖４）是從波賽鏈霉素菌變種鏈霉素??的發(fā)酵液中提取的一種糖巧類抗生素。結(jié)構(gòu)上與柔紅霉素相似，可由??柔紅霉素合成。阿霉素是細(xì)胞周期非特異性藥物，細(xì)胞毒的作用可Ｗ??發(fā)生在細(xì)胞周期的各個(gè)階段，但對于Ｓ期的最為敏感。阿霉素可廣泛??應(yīng)用于各種惡性腳瘤的治療，但該藥毒副作用較大，長期應(yīng)用可引發(fā)??屯、臟毒性和肝臟損害。阿霉素能多種方式與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)作用：（１）??其巧配基部分能插入ＤＮＡ相鄰的堿基對之間（２）能導(dǎo)致單鏈或雙鏈??ＤＮＡ的斷裂（３）能改變核解旋酶的功能將ＤＮＡ雙鏈解旋為單鏈（４）??能提富細(xì)胞中Ｔｏｐｏ?ＩＩ－ＤＮＡ復(fù)合物的穩(wěn)態(tài)濃度，導(dǎo)致ＤＮＡ發(fā)生永久不??可逆的斷裂


本文編號：2956810