老年癡呆癥（Alzheimer’s disease,AD）是一種神經(jīng)退行性疾病,其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,存在多種發(fā)病假說。如膽堿能假說,β-淀粉樣蛋白假說,Tau蛋白假說等。截止目前,以乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE）為靶點(diǎn)研發(fā)的乙酰膽堿酯酶抑制劑（acetylcholinesterase inhibitor,AChEI）已取得顯著療效,可以改善輕中度AD患者的認(rèn)知障礙,但以β-淀粉樣蛋白、β-分泌酶（BACE1）、Tau蛋白等為靶點(diǎn)研發(fā)的抗AD新藥均以失敗告終。而現(xiàn)有的AChEI也存在一些問題,如他克林有肝毒性,利斯的明有胃腸道反應(yīng),多奈哌齊可致心律失常。因此,研制新型的AChEI仍然具有較好的研究價(jià)值及前景。從天然產(chǎn)物中獲取新型的AChEI是一種重要的途徑。天然產(chǎn)物生物活性多樣,對(duì)人體有順應(yīng)性,但其結(jié)構(gòu)復(fù)雜,難以量產(chǎn)。而開發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的天然產(chǎn)物類似物,可在短時(shí)間內(nèi)獲得大量衍生物,大大提高獲得理想藥物的可能性。在前期工作中,本課題組簡(jiǎn)化卡瓦胡椒素B的結(jié)構(gòu),保留其簡(jiǎn)單的查耳酮骨架,設(shè)計(jì)并得到了一系列對(duì)AChE具有較高抑制活性的含叔胺側(cè)鏈的查耳酮、鹵代查... 

【文章來源】：湖南大學(xué)湖南省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：133 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

胡椒酸的結(jié)構(gòu)

可作開發(fā)新藥的先導(dǎo)物，前景遼闊。因此，越來越多的科研工作者將目轉(zhuǎn)向胡椒酸，力圖通過合理設(shè)計(jì)，開發(fā)出新的具有生物活性的胡椒酸衍生物。圖 1.1 胡椒酸的結(jié)構(gòu).1 胡椒酸衍生物的研究進(jìn)展自然界中，存在很多含胡椒酸結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物。如畢扣扣靈堿(Bicuculline )、堇米定堿(Corlumidine)、及夏無堿(Decumbenine)等苯酞異喹啉類生物堿[5]。其，畢扣扣靈堿在土延胡、伏生紫堇及元胡等植物中都有發(fā)現(xiàn)，具有止痛、鎮(zhèn)靜、奮子宮及治驚厥作用，有可能成為用作治療癲癇病的藥物[6]。曾文亮利用大鼠物模型，觀察在畢扣扣靈堿的影響下，大鼠心律失常的變化，發(fā)現(xiàn)當(dāng)畢扣扣靈度為 30 mg/kg 時(shí)，大鼠發(fā)生室性心動(dòng)過速的時(shí)間得到延長[7]。

圖 1.3 含胡椒酸結(jié)構(gòu)的嗎啡烷類生物堿卡枯醇(Kakuol)是植物杜衡揮發(fā)油中的一種成分[11]，結(jié)構(gòu)中含有亞甲二氧基，具有一定的生物活性，臨床上可以鎮(zhèn)咳和調(diào)血脂[12]。圖 1.4 卡枯醇的結(jié)構(gòu)在醫(yī)藥領(lǐng)域，多個(gè)含胡椒酸結(jié)構(gòu)的衍生物已被應(yīng)用于臨床。如喹諾酮類抗菌藥物奧索利酸(OxolinicAcid)、西諾沙星(Cinoxacin)[13]及米洛沙星(Miloxacin)[14]。


本文編號(hào)：2950604