蛋白質(zhì)等生物大分子是生命構(gòu)成的重要物質(zhì)基礎(chǔ),也是生命活動的主要承擔(dān)者。在真核生物中,蛋白質(zhì)功能受到蛋白質(zhì)翻譯后修飾的動態(tài)調(diào)控,如磷酸化、乙�；�、甲基化、糖基化、脂肪酰化及泛素化等。種類多樣、動態(tài)可逆的、時空特異性分布的蛋白質(zhì)翻譯后修飾是生物大分子加工成熟的必要環(huán)節(jié),也是生物功能網(wǎng)絡(luò)建立及多細(xì)胞生命體復(fù)雜性和多樣性形成的重要的分子基礎(chǔ),更是當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域的一大重要前沿關(guān)鍵科學(xué)問題。研究表明,翻譯后修飾關(guān)鍵蛋白表達(dá)及功能的異常與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、心血管疾病等諸多疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。許多靶向性抑制劑,如蛋白激酶抑制劑,組蛋白去乙�；敢种苿┮呀�(jīng)獲批上市用于腫瘤等惡性疾病的治療,從實(shí)踐上證明了這一策略的可行性及正確性,成為了當(dāng)今令人鼓舞的新生代力量。然而,靶向其他關(guān)鍵修飾如脂質(zhì)化修飾相關(guān)蛋白的藥物研發(fā)仍舊非常滯后,許多翻譯后修飾相關(guān)“困難”靶標(biāo)如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶、組蛋白去甲基化酶及磷酸酯酶等依舊沒有突破性進(jìn)展。因此,亟需建立新平臺開發(fā)新方法,為新靶點(diǎn)新機(jī)制的藥物發(fā)現(xiàn)提供全新的思路。本論文的第一部分工作主要是靶向自棕櫚酰化修飾酶TEADs共價抑制劑的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計工作。在該部分... 

【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

【文章頁數(shù)】：186 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

生物大分子修飾的多樣性是生物進(jìn)化的基礎(chǔ)

第 1 章 引言ett 和 Eugene P. Kennedy 首次報道在大鼠肝線粒體中的酶促磷酸化過 年，華盛頓大學(xué)的 Edwin Krebs 及 Edmond H. Fischer 揭示可逆的磷一種重要的生物調(diào)節(jié)機(jī)制，由于其在蛋白磷酸化領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)，于授予諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎11-12。在真核生物中，有大約三分之一的蛋白激酶的催化下發(fā)生磷酸化13。研究表明，磷酸化修飾普遍發(fā)生在蘇酸及酪氨酸殘基側(cè)鏈上，比例分別是 84%，15%和<1%14。隨著組學(xué)挖掘，人們發(fā)現(xiàn)賴氨酸、精氨酸和半胱氨酸也可發(fā)生磷酸化修飾15-16

圖 1.3 動態(tài)可逆的甲基化修飾是較早發(fā)現(xiàn)并獲得認(rèn)可的表觀遺傳學(xué)修飾。Figure 1.3 Dynamic and reversible methylation is the early identified and validatedepigenetic modification.A，在哺乳動物基因組中，CpG 島通常處于甲基化狀態(tài)，本圖根據(jù)加文醫(yī)學(xué)研究所圖片修訂（https://www.garvan.org.au/research/genomics-epigenetics）；B，DNA 甲基化受到 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基轉(zhuǎn)移酶的動態(tài)調(diào)控；C，蛋白質(zhì)甲基轉(zhuǎn)移酶家族負(fù)責(zé)催化組蛋白及非組蛋白底物賴氨酸/精氨酸的甲基化38。A,Inthemammaliangenome,theCpG islands are methylated. The figure is revised according to garvan institute ofmedical research's website: https://www.garvan.org.au/research/genomics-epigenetics;B, The methylation states of DNA are regulated by DNA methyltransferases anddemethylases; C, Protein methytransferases are mainly responsible for the methylationof K and R residues on histone tails or non-histone substrates38.


本文編號：2950200